资源预览内容
第1页 / 共59页
第2页 / 共59页
第3页 / 共59页
第4页 / 共59页
第5页 / 共59页
第6页 / 共59页
第7页 / 共59页
第8页 / 共59页
第9页 / 共59页
第10页 / 共59页
亲,该文档总共59页,到这儿已超出免费预览范围,如果喜欢就下载吧!
资源描述
第9章 生化遗传学,biochemical genetics,包括分子病与先天性代谢缺陷。,1902年,Garrod 尿黑酸尿症,提出“先天性代谢缺陷” ;1949年,Pauling L对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出,其泳动异常是分子结构改变所致,从而得出分子病的概念。,血红蛋白病(hemoglobinopathy):指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。,第1节 血红蛋白疾病,(一) 血红蛋白分子的结构和发育变化 1.正常血红蛋白(hemoglobin,Hb)结构 Hb是由四个单体形成的四聚体 单体由1条珠蛋白肽链和1个血红素组成 每个Hb含一对类链和一对类链,一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因,珠蛋白肽链+血红素 Hb单体四聚体,链:、 非链:、 G、A、 。链由141个氨基酸组成,非链由146个氨基酸组成。,2. 血红蛋白的发育变化,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8Months,胚胎早期 HbGower 22 HbGower 22 Hbportland 22(G或A) 胎儿阶段 HbF 22 (G或A) 成人阶段 HbA 22 HbA2 22,3. 血红蛋白(6种)的发育变化,(二) 珠蛋白基因,珠蛋白基因簇 包括基因和 基因,定位于16p13.33 胚胎期 胎儿和成人期 1 1 2 1 ,珠蛋白基因簇,每条16号染色体上有2个基因,正常二倍体细胞有4个基因,珠蛋白基因簇 包括,定位于11p15.5 胚胎期 胎儿期 成人期 G A ,珠蛋白基因簇,每条11号染色体上有1个基因,正常二倍体细胞有2个基因,异常血红蛋白病 珠蛋白分子结构异常地中海贫血 珠蛋白合成速率下降,(三) 血红蛋白病的分类,(一)镰状细胞贫血症(sickle cell anemia),二、异常血红蛋白病,遗传方式为AR 纯合子(HbS HbS)发病 杂合子(HbA HbS)有镰状细胞但大多无症状主要见于非洲黑人。,Herrick,镰状细胞贫血,HBA,HBS,6GluVal,形成异常血红蛋白 (HbS),镰状细胞贫血,HBA,HBS,镰状细胞贫血,链第6位谷氨酸 缬氨酸所取代 HbA HbS 红细胞镰变,血粘度增高血管梗阻,镰状细胞变形能力差、溶血,分子机制,临床症状:阻塞性微循环障碍,导致局部缺血缺O2、坏死,如心梗可以猝死, 肝、肾病变等;痛性危象:关节痛、腹痛等剧痛;溶血性贫血 大多预后不佳,早期死亡,镰状细胞贫血,分子机制: 与血红素Fe2+连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代 Fe2+变成Fe3+,呈稳定的高铁血红蛋白 影响携氧功能,组织供血不足,(二)血红蛋白M病 (HbM病),临床表现:继发性红细胞增多与紫绀呈AD遗传,三、地中海贫血(Thalassemia),简称地贫,也称珠蛋白生成障碍性贫血1925 年由 Cooley 和 Lee 首先描述,类型,由于某种珠蛋白链合成速率降低,造成链和非链不平衡,引起溶血性贫血,又称为珠蛋白生成障碍性贫血。,概念,两种主要类型:地贫和地贫,(一)地中海贫血,链完全不能合成者,称为 0 地贫(- -),尚有部分链合成者,称为 地贫(-),合成正常者,称为 A (),地中海贫血,1、Hb Barts 胎儿水肿综合征,Hb Bart (4)对氧亲和力高,在氧分压低的组织中不易释放氧,造成组织缺氧而致胎儿水肿。,基因型:0 / 0 ;基因缺失:- -/- -,2、HbH 病,Hb H (4)不稳定,易解聚、沉淀以致红细胞破坏,导致轻、中度贫血。,基因型:0 / + ;基因缺失:- -/-,3、标准型地中海贫血,基因型:A / 0 ;基因缺失: / - - 或 基因型:+ / + ;基因缺失:-/-均缺失2个基因。由于能合成相当量的珠蛋白链,所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。,4、静止型地中海贫血,基因型: + / A 基因缺失: -/ 缺失1个基因 由于只有一个基因缺失或突变,故临床上无症状。,(二)地中海贫血,珠蛋白肽链合成减缺称为地中海贫血,简称地贫。,完全不能合成链,称为 0 地贫,能部分合成链,称为 地贫, 重型(cooley贫血) 0/0 0/+ 出生即表现为严重贫血,肝脾肿大; 生长迟缓,骨质疏松,可有轻度黄疸。 “ 地中海贫血面容”,临床表现,(2) 中间型,基因型: +/+ 或 +/+症状:介于重型和轻型之间。,基因型:+/A或 0/A临床只有轻度贫血,甚至可无症状。,(3) 轻 型,四、 血红蛋白病发病的分子机制,无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血,都是由珠蛋白基因突变所致。,(一)点突变 错义突变占多数,如镰状细胞贫血 HbS 6 GAGGTG 谷氨酸缬氨酸,2.移码突变3.整码突变4.无义突变5.终止密码子突变,(二)基因缺失和融合 1. 基因缺失 地贫-基因缺失 地贫-点突变缺失型地贫包括+ 和0,+地贫 2种 左侧缺失:缺失 2 -亚洲人 右侧缺失:缺失 2 3端和 1 5端 地中海区、美国黑人和亚洲人0地贫 4种 缺失、 1 2 1 地中海区常见型 缺失 1 2 1 东南亚人 缺失 1 2 1 地中海人 缺失 2 1 希腊人,染色体的错配联会和不等交换形成融合基因,产生异常血红蛋白。,2.融合基因(fusion gene),第2节 先天性代谢病,(inborn errors of metabolism),先天性代谢病 (inborn errors of metabolism):由于基因突变而造成的酶蛋白的结构或数量异常所引起的疾病,也称酶蛋白病或遗传性代谢病。,临床症状: 婴儿在哺乳后呕吐、腹泻,对乳类不耐受症状,进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。遗传方式:AR,(一)半乳糖血症(galactosemia),遗传性酶缺乏导致糖类代谢病,基因定位: 9p13,病因:缺乏半乳糖-1-磷酸 尿苷转移酶,(二)苯丙酮尿症(PKU),遗传方式:AR缺乏的酶:苯丙氨酸羟化酶(PAH)遗传基因定位: 12q22-q24,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,黑色素,苯丙氨酸代谢途径,PAH缺乏,酪氨酸酶缺乏, 旁路代谢活跃,大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙酸从尿液、汗液中排出; 酪氨酸酶活性受抑,黑色素生成; 谷氨酸脱羧酶活性 ,影响形成-氨基丁酸的生成,使5-羟色胺,损害脑细胞的正常功能。,临床表现 患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味 患儿皮肤、毛发、眼睛色浅 智力发育障碍,50,治疗:低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤, 减少智力损害,分眼皮肤白化病型、型和眼白化病三类:遗传方式:AR缺乏的酶:酪氨酸酶,导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位:11q14-q21,(三)白化病(albinism),机制: 酪氨酸酶或其相关酶活性黑色素生成临床症状: 患者全身皮肤白皙,易受日光灼伤,患皮肤癌,头发淡黄,眼呈灰蓝色,羞明视物模糊。,第3节 血友病,(hemophilia),55,遗传方式:XR病因:缺乏凝血因子或抗血友病球蛋白 (AHG)基因定位:Xq28,一、血友病A:,因子缺乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症,临床症状 3岁左右发病 反复自发性出血或轻微外伤后出血不止 皮肤出血-皮下血肿 关节肌肉出血累及膝踝,引起血肿甚至畸形 颅内出血,58,遗传方式:XR病因:缺乏凝血因子 基因定位:Xq26-q27临床表现:与血友病A相似,但出血较轻,二、血友病 B:,本章节重点,了解人类正常血红蛋白的组成与发育演变.掌握异常Hb病和地中海贫血的分类、遗传基础、主要临床表现.掌握苯丙酮尿症、白化病、半乳糖血症、血友病的病因、基因定位、遗传方式、临床表现和发病机理.,
网站客服QQ:2055934822
金锄头文库版权所有
经营许可证:蜀ICP备13022795号 | 川公网安备 51140202000112号