1988 补充 42卷 3S号技术报告第11号肠道外用药的伽马射线杀菌肠道外用药科学与技术肠道外用药（也可以译为注射用药）协会出版物肠道外用药的伽马射线杀菌微生物小组委员会射线杀菌任务小组简介美国药典中经验证的有五种不同的灭菌方法：蒸汽灭菌法、干热灭菌法、环氧乙烷灭菌法、过滤灭菌法和电离辐射灭菌法(1)。灭菌方法的选择基于产品的特性和生产过程。选择一种合适的灭菌方法需要有熟知各种灭菌的过程和原理、灭菌设备的要求，同时也要考虑到产品的理化性质、功能兼容性（functional compatiblity）以及灭菌程序中的包装。灭菌必须达到预设的灭菌级数并保证产品全部的质量属性（quality attibutes）这篇论文对采用同位素钴60和同位素铯70作为电离辐射源的伽马辐射灭菌法的发展和验证做了总结和说明。对健康保健产品的委托灭菌（contract radiation facilities）的发展和验证做了特别关注。在一个具备辐射灭菌能力的厂家里，灭菌承包方和生产厂家委托方各自的责任结合在了单一的组织里。这篇论文假设雇佣第三方灭菌的情况，以便详细说明各方的责任。伽马射线的微生物灭活能力得到充分证明(2-4)。与其他灭菌方法一样，考察伽马照射作为一种灭菌方法的主要因素是产品兼容性（compatiblity）和稳定性，以及灭菌程序中的容器或材料。肠道外用药的辐射兼容性（radiation compatibility）要求在接受灭菌时产品结构和/或产品完整性在物理、化学、微生物学、治疗学和毒理学上保持可接受限度。确保产品在货架保质期（货架保质期由产品暴露于辐射程序后累积测算的数据得知）范围内的稳定性。文献呈现出不同材料对伽马射线的兼容性（compatiblity）相关信息，可作为指南使用。关于放射线灭菌法承包机构的考察室内辐射设施的投资成本高昂的结果导致承包机构对产品和材料反复进行辐射，而这些承包商本应在安全、环保和过程控制上进行必要控制。选择合适的灭菌承包商与选择药品加工承包商的程序一样。如肠道外用药或健康保健品计划进行委托灭菌，那么在最初的生产规范审计中，应该确认灭菌承包方是否在FDA注册。确认其是否经过FDA的检查并查看最新的检查报告十分重要。潜在客户的一致性审查需确定承包商是否满足联邦、州和地方监管部门对伽马射线源的构建、维护及处理的相关规定。辐射灭菌承包机构需满足以下三点要求：a）具备在规定时间内以特定剂量对原料进行处理的稳定性。b）有足够的产能。c）按照动态药品生产管理规范进行操作。选择辐射灭菌承包机构早期必须考察其对产品处理中不出现不可接受的最大吸收剂量到最小吸收剂量的操作可重复性。如果更低的吸收剂量能确保预计的灭菌级数，那么较高的最小吸收剂量常常要受到产品兼容性和产品在处理过程中的包装的限制。Ps：这一段的意思可能是在说，考察在射线辐射强度的范围内（从不可接受的最大值到最小吸收剂量）内承包商对产品的处理应具有操作可重复性。当最小辐射强度近一步降低（假设从较高的强度a降低到较低的强度b），经照射后，仍能达到预设的灭菌级数，那么较高的那一级强度（强度a）需要受到产品兼容性和包装的限定工艺变更后的重新考察。 设备确认设备确认由放射灭菌承包商执行，并承担对于药品生产商的责任。承包商需做一个空载/满载（将使用运输包装包装的产品放置在灭菌室中）的初始评价，评估设备所有的工艺参数包括：靶剂量、辐射源强度和配置、定时装置、载速、载量、载体布置和这些变量对靶剂量的影响。载体研究必须表明承包时是否符合给定产品和叠加配置的灭菌要求。前期研究产品吸收量是一个关于产品单位体积密度、产品摆放方向、周围摆放材料和辐射源摄入方向的函数。这些参数将影响到单位时间的吸收剂量、产品吸收区域的最小和最大值、和产品吸收比率的最大和最小值。因此，首先应实施一系列实验，对药品剂量、产品优化配置和载体配置之间进行作图研究，找出最优工艺参数，并运用到以后的常规灭菌中。一旦针对产品的辐射灭菌参数确定，将被写入商业合同。物料处理与生产和处理药物的厂家一样，辐射灭菌机构也应遵守现行药品生产质量管理规范（cGPMs）（7），尤其要具备保证批次产品在一般储存和处理过程中的完整性。未经处理的产品要与经过辐射的产品隔离开。每一批需进行辐射灭菌的产品都要建立处理记录和产品质量问责制。这些要求都要与辐射灭菌承包商签订合同，写入处理记录中。文件材料辐射灭菌承包商应具有计时器、放射量测定器测厚仪（dosimeter thickness gauges）、放射量测定器以及其他一切在处理过程中控制或操作的设备仪器的校准记录。维修记录、培训记录和放射量测定器供应商记录也应具有。另外，公司应使用经验证的SOPs。辐射灭菌承包商必须记录辐射源或传输设备的变更或增加，并有责任预先向客户说明来源变更或修改将有可能对辐射剂量的影响。放射量考察肠道外用药厂商必须对辐射灭菌承包商的辐射系统进行例行评估。放射剂量测量系统的维护和校准必须填写过程记录，并必须符合可行性标准如美国国家标准。放射剂量测定系统的校准应包括对将进行辐射灭菌产品的辐射剂量范围校准。另外，放射剂量测定器的型号和大小必须满足产品需要，监测并研究剂量和灭菌工艺的映射关系（to be monitored in dose mapping and routine sterilization）。二级放射剂量测定器常用于辐射灭菌承包商或客户的目标监测。初级放射量测定器用于实验室校准二级放射剂量测定器的剂量响应。辐射灭菌承包商须对每一批放射剂量测定器制作校准曲线或吸收剂量修正曲线，并确认最后一次校正记录。单一批次或多批次的放射量测定器可能出现变异性，辐射灭菌承包商应了解批次中或批次间的变化。卖家需规定使用不同批次放射量测定器时产品灭菌或处理方式。这在需要使用放射量释放的时候尤为重要。这有利于评估其他放射量测定器，决定能否选择一个变更较少的系统。二级放射量测定器的变异性必须在放射剂量摸索实验或研究（dose setting experiment）之前得到确认。选择的放射量系统必须符合其具体操作性能和技术应用标准。使用测厚仪和风光光度计对放射量读数服从不确定度（measurement uncertainty）。灭菌前和灭菌后处理、放射量测定器堆积、停止运行在读数之前（elapsed time prior to reading）和其他因素可能影响剂量测量。放射灭菌承包商和肠道外用药厂商可以选择进行独立的研究，更好地理解和定义所选放射量系统的限度和变异性。产品/容器辐射兼容性伽马射线对产品质量完整性、容器和包装的影响必须进行评估，建立可接受限度。表一列出了可能出现的普遍效应。产品、容器/闭包系统和包装材质的变化或相互间的反应应在（或高于）最大预期辐射剂量下进行评估。对于任何一个灭菌过程，对产品和容器质量即时效应和长期效应、稳定性、安全性和功效必须验证（9-11）。一旦得到对不同材质的辐射功能兼容性的普遍效应，即可进行不同原材料或制成品（prototype or finished packaged product）的开放性实验。同一物质的兼容性可能因配方（formulation）、是否存在氧化剂、塑化剂，电子清除剂（electron scavenger agent），材料加热历史以及在操作过程中可能遇到的材料应力状态（material stress condition）而发生变化。表一：辐射导致的潜在变化产品容器/包装颜色颜色气味气味味道味道粘度/稠厚度刚性/脆性/弹性溶解性/浊度密封性效价标签粘性pH溶出物（leachables）降解透光性气层（Gas formation）生物适应性毒性稳定性考察实质上肠道外用药的辐射灭菌除了可得到的技术信息，还有很多关于伽马射线对塑料材质和医疗设备需要进一步探索。肠道外制剂辐射灭菌方法变更须进行新的药物申请（NDA或ANDA）并通过FDA的批准（12）。辐射灭菌的材料包括注射剂、滴眼液、外科缝合线和外科绷带在洲际运输之前都需要进行新的药物或设备评估并需得到FDA NDA或510k的批准。与其他灭菌方法一样，辐射灭菌法必须保证灭菌后的产品安全和效价，载体和/或赋形剂的完整性，容器和预期货架期内包装材料的兼容性。现在还没有一个确切的技术能获得辐射物质的稳定性数据。采用不同的技术加速材料的颜色变化和/或改变其物理性质，用以评估辐射物质的稳定性。这些技术包括：（a）加倍辐射暴露，（b）高剂量辐射照射。（c）环境条件（环境条件（Ambient Conditions）- 温度、湿度、阳光等存在于粘接区域的环境条件，通常指的是室温、大气压、日光等。），（d）高温，和（e）商品在运输和储存中的最差环境。运用一系列辐射剂量有利于评估辐射对特定产品效果的程序的开发。虽然一个产品灭菌批次的所有单元给予最小剂量辐射，其他单元也可给予更高的剂量（这常称为最大-最小剂量比率）。因此，如果产品给予了不低于最大预期剂量的辐射，除了常规辐射的稳定性研究外，还有必要进行进一步稳定性研究。辐射剂量设定程序在卫生保健行业普遍认为AAMI（医药设备提升协会）辐射灭菌和辐射剂量设定程序代表最广泛运用的方法学。这里描述的方法不是意图磨灭AAMI指导方针的重要性而仅仅是作为一种对于肠道外制剂可供选择的辐射剂量设定方法。下面描述了三种程序设定的方法。方法a和方法b与其他灭菌法类似，方法c是AAMI指导方针中微生物污染水平还原法（Bioburden Reduction method）。选择何种方法取决于使用者，此处不对上述方法的优劣势加以评判。a生物指示剂（B.I.）D值较低的微生物污染水平（low bioburden Dvalue）过度杀灭法。PS：D值(Decimal reduction time)：就是在一定的处理环境中和在一定的热力致死温度条件下某细菌数群中每杀死90%原有残存活菌数时所需要的时间。D值越大，细菌的死亡速率越慢，即该菌的耐热性越强。因此D值大小和细菌耐热性的强度成正比。D值不受原始菌数影响。D值随热处理温度、菌种、细菌活芽孢所处的环境和其它因素而异互动百科。短小芽孢杆菌常用于辐射灭菌生物指示剂方法中（15）。纸培养基上的短小芽孢杆菌孢子一般D10值为0.15至0.22兆拉德（a D10 value between 0.15 and 0.22 megerad）ps：D10值是指杀灭90%微生物所需的辐射剂量百度百科。the B.I （Overkill） Method requires that a demonstrated six logarithmic inactivation of B.pumilus on or in the product be attain with a minimal dose to assure a 12D or a 12 logarithm reduction.由此过度杀灭法中运用的最小剂量范围为约1.8至2.6兆拉德。根据最小剂量需求，此方法可能导致十分高的辐射吸收。因此，适用于对辐射不敏感的产品和材质。据查1Gy=100rad（拉德）过度灭杀最低限度1.8Mrad18kGy实际我公司辐照强度为阿莫西林2kGy（1圈），氨苄西林4kGy（2圈），并非过度灭杀法灭菌。这种方法没有进行常规微生物污染水平检测（routine bioburden monitoring），所以肠道外制剂公司必须定期评估产品微生物污染水平，保证微生物污染水平D值没有超过B.I指示剂（如短小芽孢杆菌）指定范围。微生物污染水平的数据使得过度杀灭法的灭菌安全系数（sterilization safety