,贵州年会,微生物感染、炎症 与 心脑血管相关性研究现状,心脑血管病的发病机理十分复杂，致病因素也很多，除传统的公认的危险因素外，感染与炎症在心脑血管疾病中的致病作用越来越受到医学界的关注，并成为当前国内外临床学界的研究热点。动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病已成为众多研究者的共识，这一全新概念的提出，将推动和丰富心脑血管疾病发病机理的研究，为心脑血管病的防治提供新的思路。,一、病原微生物感染与AS相关性研究的证据1.人类颈A硬化斑块中检出幽门螺杆菌（HP）,38例AS斑块中，20例（53%）检出Hp-DNA，这20 例中有10例于血管内皮细胞表面和间隙检出HP。38 中19例（50%）存在ICAM-1表达，20例Hp-DNA阳 性者中，15例（75%）有ICAM-1表达。18例阴性中， 仅4例（22%）存在ICAM-1表达。7例无颈A硬化的尸 检标本无1例检出HP和ICAM-1表达。76例冠心病血 清中HP的特异性IgG抗体阳性率达81.5%，与对照组 （51%）相比有显著性差异。国内学者发现Hp-IgG浓 度与脑梗死神经功能缺损程度成正相关。,2.肺炎衣原体（CPN）感染与AS,Thomas(1998)应用多项现代先进技术自多处（多根）动脉检出肺炎衣原体，阳性率与对照组比较见表。 人群血清CPN抗体（IgG）随年龄增加，老年人达70%，抗体滴度128者，血管壁明显增厚，多项研究发现，中老年AS病人血清CPN抗体显著高于对照组。新西兰学者对进食正常食物的大鼠给鼻内接种CPN后出现主AS病变，对冠心病予以阿奇霉素治疗，其心血管事件发生率比对照组显著减少，Melnick等提出CPN是AS的独立危险因素。,3.病毒感染与AS,(1)巨细胞病毒（HCMV）感染与AS病毒通过淋巴细 胞和单核细胞播散到全身，主要侵及循环系统，感染 血液细胞和平滑肌细胞。人类血清中抗巨细胞病毒抗 体阳性率较高。青少年为15%，成人50%，70岁为 70%。AS组织中检出CMV，抗原阳性率2952%， HCMV-DNA（冠状A病变标本）为63.2%，对照组为 14.3%，冠心病CMVIgG抗体90%显著高于对照组。 冠脉成形术和支架植入术后，有狭窄和血栓形成组其 血清IgG抗体显著高于非狭窄组（P0.001）。动物 实验发现动脉平滑肌细胞中存在活动的CMV感染，内 膜平滑肌细胞比中间层平滑肌细胞更易感染CMV，鼠 A管腔有炎性细胞堆积，与人类AS早期病变相似。,（2）单纯疱疹病毒（HSV）与AS 多项研究表明，HSV感染与AS有关。动物实验 发现，成年平滑肌细胞HSV-1感染率比幼鼠高，年龄 是AS的一个危险因素；病毒的宿主细胞胆固醇代谢异 常，脂质易在管壁中沉积；内皮细胞感染HSV后吸引 白细胞，引起炎性损伤；同时引起内皮促凝物质（凝 血酶等）改变，促进AS和血栓形成；对刚损伤部位进 行DNA原位杂交发现，HSV感染与冠状A和主A损伤 的早期发展有关。45%的冠状A旁路手术中取出的活 检标本检出HSV。机械磨损特别是那些暴露在高剪切 刀的部位如血管分叉处易遭潜伏的HSV感染，这些部 位也正是硬化斑块和血栓形成的部位。,（3）肠道病毒与AS 实验证明，柯萨奇B病毒与免疫协同促进动脉 脂质积累，高滴度的CBV特异性抗体与心肌梗 死的危险性密切相关。血清流行病学未发现在 AS部位有EB病毒存在。,二血清炎性反应物质（炎症标志物）的临床作用和意义,炎症在AS的各个时期都有突出的变化，受累的A 也多，全身炎症活动增强，血浆中的炎性标志物表达 增高。在众多的标志物中，炎性粘附分子、白细胞介 素、肿瘤坏死因子、C-反应蛋白（CRP）与心脑血管 病的关系最为密切。血管内皮损伤在细胞因子作用 下，释放VCAM-1、ICAM-1，医学上已把二者作为心 管疾病的预测指标，HP阳性斑块中有高频率ICAM-1 表达，反映内皮炎症活动增强，是HP感染引起内皮炎 症重要依据。,可溶性VCAM-1增高可预测颈A分支处内膜增厚，是 AS进展程度的独立危险因素。IL-6、IL-8和TNF-a等 细胞因子可促进血小板原性生长因子等的表达，促进 血管平滑肌细胞增殖，触发炎症导致AS。TNF-a的过 度表达和持续增高，使心梗后的冠脉事件的复发率增 高且预后不良。研究最多的是高敏C反应蛋白（hs- CRP）,1985年Reynold首次证明，CRP存于AS斑块 内，在血管损伤过程中起直接作用，中重度高血压患 者CRP水平很高，则心脏病、脑卒中发作的危险性也 随之加倍，降低CRP水平可减少心脑血管病的发生。,Ridker等对1086名健康男性进行为期8年的追踪观 察，发生脑梗死的CRP水平较未发生脑梗死者显著升 高，提示CRP血浆基础水平可以预测首次发生脑梗死 的危险性。CRP通过调节单核细胞聚集、刺激血管内 皮释放粘附分子、激活补体、刺激组织因子生成、启 动血凝过程等多种途径调节炎症过程。目前已被作为 预测心脑血管病发生的独立危险因子。,三微生物感染与脑血管病相关性研究状况,1.HP与缺血性中风的关系 国内外多个学者对脑梗死患者进行HP血清IgG抗体和抗体浓度 检测，均发现梗死组显著高于对照组，有统计学意义。袁光固 等研究发现，一些炎性因子（IL-6、IL-8、CRP）在脑梗死的 前期病变即AS阶段已有异常增高，提示HP感染与初发脑梗死 有关。国内多个学者对HP感染与脑梗死和脑腔梗之间的关系 研究中发现，HP-IgG阳性率和IL-8浓度明显高于腔梗组和对照 组，HP感染参与AS性脑梗死的发病过程，与腔隙性脑梗死的 发病无相关性。段知力等对HP与脑梗死的复发率观察发现， 加用HP治疗的病例复发率显著低于未治疗的HP-IgG阳性组， 与HP阴性组无显著差异。,2.HP感染与出血性中风,作者对脑出血及对照组血清HP-CagA抗体IgG检测发 现，病例组（59.26%）高于对照组（26.67%）。另 一作者观察脑出血与脑梗死者血清HP-IgG,其阳性率 （72%，76%）比对照组（58%）高，但二者无显著 差异。提示HP感染是脑出血和脑梗死的又一危险因 素。这可能与炎症造成AS持续发展有关。赵海滨等对 HP感染与蛛网膜下腔出血的相关性研究中发现，病例 组HP-IgG阳性率显著高于对照组（P0.05）,且HP- IgG阳性者TG、TC、LDL呈正相关，与HDL呈负相 关。,作者对HP感染与SAH的作用机制进行了探讨。并建 议在处理SAH时加用抗HP治疗，有助于提高疗效。 国外大批学者通过动物模型和临床试验，对SAH后脑 血管痉挛（CAS）与炎症反应进行探讨。将血液注入 狗的蛛网膜下腔并行血管造影，注射后的2，7和14天 血管均强烈收缩，同时CSF中各种细胞因子表达上 升，在7天时达高峰，炎症细胞水平与CAS程度成正 相关。Osuka等将IL-6注射到8只狗的脊髓内，5只狗 出现长时间血管痉挛。临床上以SAH后CSF中细胞因 子的浓度变化为检测指标。,IL-Ia和IL-Ib具有相同的作用和受体，作用于内皮细胞 （促炎症反应）和丘脑（导致发热），在SAH后8 15dCVS高峰期IL-I显著增高，增高水平与CVS成正相 关，在无CVS患者中无明显改变。IL-6在SAH6天达 高峰，CSF中IL-6与对照组之间相差10000倍以上， 而正常CSF中IL-6水平仅为117pg/ml。IL-6升高与 CVS和迟发性缺血性损伤发生相一致，无症状的 CVSIL-6升高不明显，甚至无变化。Glasgow(GCS) 评分法观察，评分越低，CSF中IL-6水平越高，提示 IL-6检测有助于病情轻重判断。,IL-8在SAH后第3d开始升高，持续到12天。 IL-6、IL-8血清中水平较低，CSF中表达升 高，提示在蛛网膜下腔中自行合成，而非通过 BBB被动转运。TNF-a在SAH后59d达高 峰，Kwon等发现，SAH后CSF中TNF-a水平 比对照组高10倍以上。以上说明炎症反应是蛛 血后CVS的机制之一，如何引起CVS需进一步 研究。,四干预炎症过程与防治心脑血管病,根据AS是一种慢性炎症过程的思路，进行干预治 疗已提到议事日程，不少学者从不同角度进行抗炎治 疗的探索。 1.抗生素的应用 罗红霉素能有效减少AS斑块中的CPN，治疗观察 2年后颈A内膜中层厚度显著缩小。用奥美拉唑、克拉 霉素、替硝唑治疗HP感染，6个月后FIB与CRP比治 疗前均有明显下降，为评估HP与AS之间的病原学关 系提供可能。,2.他汀类药物 阿托伐他汀（40mg/d）治疗30天除能降低 胆固醇、LDL-C外，血浆CRP水平亦有显著降 低，提示该类药物具有降脂和抗炎双重作用， 具有改善内皮功能，减少斑块内炎性细胞浸 润，稳定斑块，减少血栓性梗死机会，美国研 究机构建议：ACS病人入院当时或发病后24h 内即开始给予他汀类药物治疗。,3.抗炎与增强胰岛素敏感性在防治脑梗死 中的作用 研究发现许多炎性因子与胰岛素抵抗 （IR）有关。它们通过不同途径影响胰岛素信 号转导，导致IR和AS的发生。炎症是IR的关键 始发因素。正常情况下，胰岛素具有抗炎作 用，当IR时，胰岛素对炎性分子灭活作用减 弱，循环中的炎性分子表达增加，炎性因子 与IR互为因果，形成恶性循环，促进AS发生,（1）控制饮食和加强体力活动，消除肥胖，延缓AS的发生；（2）Kim等用大剂量阿司匹林以降低IR水平；（3）胰岛素增敏剂噻唑二酮类药物（曲格列酮、罗格列酮等）治疗二型糖尿病后，脂联素水平升高（脂联素具有抗炎、抗AS作用，IR时脂联水平降低），CRP和IL-6等炎性分子降低，CRP降低达40%，具有降糖、降脂、降压、抗炎等多重效应，能减少血管事件的发生。,4.环氧化酶（COX）抑制剂 COX分COX-1和COX-2，二者在炎症过程 中发挥重要作用，可促进早期AS病变的发展， 阿司匹林对上述二者均能抑制，因而具有抗血 小板和抗炎双重作用。心肌梗死高危人群中， CRP水平越高，阿司匹林降低风险的效应越 强。大剂量阿司匹林能抑制IKK（降低胰岛素 敏感基因）活性，可改善二型糖尿病人IR，是 其抗炎作用机理之一。,5.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI可减少IL-1和TNF-水平，降低心衰患者体 内IL-6水平，其抗炎作用是通过阻断细胞间粘附分子 和细胞因子的表达，进而防止AS的发展和ACS过程 中斑块破裂。 6.血管紧张素受体拮抗剂（ARB）抗炎作用研究 血管紧张素是一种潜在的促炎症介质，阻断血 管紧张素受体可以降低患者血清炎性因子水平。用缬沙坦（代文）治疗高血压6周时，CRP水平显著降低，说明ARB具有降压以外的抗炎作用。另外增强胰岛素敏感性，干预AS的形成，改善糖尿病性AS严重程度。,7.氧化应激治疗 氧化应激可导致炎症反应。维生素E、C等可降低 CRP和IL-1、IL-6水平，减少心肌梗死等血管事件风 险。N-乙酰半胱氨酸，每日1200mg对冠状A具有保 护作用；ACEI、ARB、钙离子通道阻滞剂均具有抗 氧化作用；硫酸锌、褪黑素、姜黄素（新型抗氧化 剂）、重组人类促红细胞生成素、21氨基类固醇等 具有抑制细胞氧化，保护DNA免受脂质过氧化损害作 用。已酮可可碱每日400mg可以降低T细胞的TNF- 及IFN-Y分泌水平，改善血浆免疫球蛋白水平。有作 者采用新型光量子导管对血液直接照射紫外线治疗可 改善患者慢性炎症反应，具有较高安全性。,8.高同型半胱氨酸（Hhcy）血症的治疗 HP感染引起VitB6、B12和叶酸缺乏，可抑制半 胱氨酸降解，致血中同型半胱氨酸水平增高，使氧自 由基产生增多，Hhcy已被看作是AS的一个独立危险 因素。血浆中每增加1umol/L，心血管事件的死亡率 就增加1%.目前主要是通过干预其代谢途径来降低血 中水平。叶酸（15mg/d）是治疗Hhcy的最有效措 施之一。约50%因CBS（胱硫醚合成酶）缺陷所致的 Hhcy血症用VitB6(100mg/d)治疗有效。Hcy生物效 应拮抗剂如牛磺酸、谷胱苷肽等通