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慢性乙型肝炎的治疗,原则,1.在综合治疗中抗病毒治疗是最重要的,是治本。 2.应进行个体化治疗:根据病人的具体情况(既往治疗情况,目前肝功情况,经济情况,目前用药效果,对药物的顾虑等)选择药物及疗程,不要受疗程的限制。 3.应理解:可治性,难治性,长期性。,慢性乙型肝炎IFN个体化长疗程治疗结束时效应(191例),摘自骆抗先教授报告,可治性的根据,1。急性乙肝痊愈后可达到上述标准 2。黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准 (包括cccDNA的清除) 3。在临床上也可见少数慢乙肝痊愈(自愈或治愈) 3。这种清除都是通过自身特异性免疫的出现,难治性的原因,1。HBV cccDNA 是复发的根源,只有清除了cccDNA ,才能彻底治愈 2。目前所有的抗病毒药物对cccDNA均无效。,一、CccDNA(共价闭合环状DNA,Covalently closed cicular DNA)是乙肝复制的唯一模板,松弛环状DNA(RcDNA) (细胞外) cccDNA(细胞核内) 1、长链是模板链、短链是编码链,RcDNA的短链不完整,无法做为编码链,故RcDNA不能做为模板来复制HBV,而必须cccDNA 2、清除cccDNA是彻底根治乙肝的关键,CCC DNA mRNA 干扰素 3.5Kb 2.1Kb 2.4Kb 翻译 拉米夫定 逆转录 (-)HBV DNA 结构蛋白 Ara-AMP DNA聚合酶 膦甲酸钠 (+)HBV DNA 双链HBV DNA 完整病毒 说明:1、对ccc DNA均无作用。 2、应用拉米夫定后常出现HBV DNA转(-)而仍为大三阳。,长期性的原因,1。如何能彻底治愈 只有清除cccDNA 2.如何清除cccDNA 1)提高机体的特异性免疫 目前国内外都在研究,但都在试验阶段。目前只能作为辅助治疗。 2)彻底抑制病毒复制,等待cccDNA和/或受染肝细胞耗竭,据推算至少需要数年,有人认为14年。或等待机体特异性免疫 的恢复(个体差异很大),长期治疗有没有坏处,1。很多疾病都需要长期(甚至终生)治疗。如糖尿病,高血压 等,为什么慢乙肝不可以。 2。有两个问题需要解决 1)会不会有严重不良反应 据了解一些核苷类似物是相当安全的。干扰素也似乎可以较长期应用 2)病毒会不会变异而耐药 目前有一些新的核苷类似物出现,也基本解决了。,如何长期应用,核苷类似物: 长期连续应用,耐药再换药 干扰素 :达到低标准后,逐渐减量,长期小量维持;或间歇3-6月(每月复查)后进行3-6月抗复发治疗,逐渐延长间歇期,缩短治疗期。(均需要探索),几个具体问题,抗病毒药物有哪几种,如何选用 免疫治疗的现状 慢性乙肝病毒携带者如何处理 母婴传播的预防 防癌问题,直接抗病毒治疗,直接抗病毒药物,干扰素治疗慢性乙肝共识, 适应证:ALT升高(210ULN)、 HBV DNA 阳性和HBeAg(+)或(-) 的慢性乙型肝炎; 禁忌证:重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者 剂量和疗程:5 MU tiw , 疗程:6个月或更长, HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年 抗病毒部分有效的病例,延长疗程能提高疗效。 应个体化治疗(剂量,疗程应因人而异)。 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,干扰素的疗效,干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时) 完全应答率为40%60%。持久应答率为30% 40%。,聚乙二醇干扰素PEGylated Interferons, PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ,派罗新) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ,佩乐能),干扰素治疗慢性乙型肝炎的优点 1.有抗HBV及免疫调节作用2.完全应答者有持久应答3.治疗后一般无病毒变异 4.减少肝硬化和肝癌的发生,干扰素治疗慢性乙型肝炎的缺点 1.抑制HBV的疗效较弱、较慢2.失代偿性肝病者禁用 3.不良反应较多,较重 4.须注射治疗,使用不方便,拉米夫定的优缺点,优点: 1、对HBV-DNA的作用迅速、高效 2、炎症迅速缓解 3、无毒副反应 缺点: 1、对HBV抑制而不能清除,故必须长期应用 2、长期应用会出现YMDD变异,拉米夫定的应用原则,1、无明显的禁忌症:大人、小儿、肝硬变、重症,只要有HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究。 2、肝功正常者疗效也不好。 3、尽量不单独应用,与其他能促使eAg阴转的药物合用。 4、疗程尽可能的长一些。 5、器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减少HBV复制上升。,YMDD(酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸)变异,治疗6-9个月后开始出现YMDD区变异 治疗5年的病人中有70% 发生YMDD变异 YMDD变异株的出现常伴有HBV-DNA的复现和ALT水平的增高 必须与由于顺应性差及假药造成的病毒量反跳相区别 可能出现病情恶化 (特别是肝硬化患者),拉米夫定治疗中出现YMDD变异者的处理,通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是阻止野生型HBV的反跳; 阿德福韦和恩替卡韦对有YMDD变异的病人有效 最好不停药而加用其他抗病毒药,有效后再停拉米夫定,阿德福韦(Adefovir),腺嘌呤核苷类似物 阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂 口服吸收后,迅速转化为阿地福韦,经腺苷激酶作用,磷酸化后成为双磷酸阿德福韦,有抗病毒作用。 体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用,尤其对拉米夫定引起的YMDD变异株感染,有明显疗效。 临床治疗推荐剂量为10mg/d,剂量30mg/d,可产生肾毒性,使血清肌酐升高。,Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003. Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004,0%,2%,3.9%,ADV耐药的累积率,阿徳福韦治疗后病毒变异耐药的治疗,rtN236T 突变 降低了对 ADV的敏感性,而在体内和体 外对拉米夫定敏感,长期治疗5年的耐药突变的临床观察,正在进行中,Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003. Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004 Yang et al .AASLD (2003) poster # 1141,苦参素(氧化苦参碱),1、经验还不太多,疗效似不如干扰素、拉米夫定肯定,起效可能更慢 2、似可先静脉,后肌肉,稳定后再口服 3、用后血清胆硷酯酶减低 4、无明显的禁忌症 5、苦参碱似也有作用,正在观察中,膦甲酸钠(可耐),1、对HBV有一定抑制作用 2、3g静滴,日两次 3、水化以避免肾毒性,可连用2个月, 4、常用于重症肝炎,慢乙肝亦可用。 5、说明书上无肝炎适应症。,单磷酸阿糖腺苷,1、也是核苷类似物 2、400mg(2支),肌注,可连用2个月, 3、量太大和/或疗程太长,主要有神经肌肉痛的不良反应 4、对HBV有一定抑制作用,抗病毒药物的联合或序贯治疗,1、拉米夫定+干扰素 (联合或序贯):有不同意见 2、拉米夫定与阿地福韦序贯可能有效,联合似难再提高疗效,免疫治疗-间接抗病毒治疗,(一)树突状细胞治疗,1、专职抗原提呈细胞(APC) 抗原必须经APC降解成小肽(13-15aa),再由APC提供给T细胞,才能引起T细胞的免疫反应。 2、数量很少,约在外周血管单核细胞的1%,除脑外各脏器均有小量,如位于表皮及胃肠道上皮的郎格汉斯细胞。,自体DC治疗慢乙肝,方法:诱导出的DC+HBsAg Zh,皮下,0.1月各一次。 结果: 19例患者试验后的应答情况 组别 例数 DNA定量差值 HBeAg阴转率 HBeAg/抗HBe转换率 应答组 11 3.0742.397 91%(10/11) 45.5%(5/11) 无应答组 8 -0.021 0.495 0(0/8) 0(0/8) 所有受试者 19 1.771 2.39 52.6(10/19) 26.3%(5/19) d=-Ig(试验后HBV-DNA定量拷贝数) -Ig(试验前HBV-DNA定量拷贝数) :总应答率=57.9%(11/19), :用配对t检验,P0.01 重庆医大肝炎研究所,任红(8次全国感染病论文汇编P81) 2003,(二),特异性免疫 1 乙肝疫苗(前S2)+ 佐剂 2 HBV/MF 59 3 乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白 4 Theradigm-HBV(CY1899) 5 DNA疫苗 6 乙肝免疫球蛋白,说明:1、佐剂,细胞因子(IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等) 卡介苗,卡介苗素 左旋咪唑(搽剂,口服) CPG DNA 单硝酸脂质A 微卡(母牛分支杆菌) 聚 肌:胞(poly I:C),3、 DNA疫苗,HBV基因插入质粒DNA中,直接注入人体,可诱生特异性细胞免疫及体液免疫,(三)非特异性免疫,1 左旋咪唑及左旋咪唑擦剂 2 卡介苗、卡介苗素、微卡 3 胸腺肽1及国产胸腺肽 4 细胞因子:IL-2,IL-12,r干扰素 等.LAK,CIK回输 5 聚肌胞(polyI:C) 6 其他 真菌多糖,潘生丁, 转移因子,西米替丁, 免疫核糖核酸 等,附:潘生丁合用卡介苗治疗慢乙肝的疗效(中华内科杂志,1997,36(10):661),组别 例数 HBsAg(-) HBeAg (-)HBV DNA 数(%) 数(%) 数(-)数(%) 治疗组 # 23 0 13(56.5) 14(60.9%) 干扰素组 a 64 4(6.3) 30(46.9) 31(48.4) 对照组 64 0 7(10.9) 6(9.4) 治疗组 * 20 1(5.0) 14(70) 12(60.0) 干扰素组 57 2(3.5) 31(54.4) 30(52.6) 对照组 54 0 9(16.7) 4(7.4) # 近期疗效 *1年后疗效 a 干扰能 3百万,tiw x 3月,HBeAg阳性组(A组)疗效观察,姓 名 年龄(岁) 诊断 病程(年) HBV-DNA 疗效 治疗前 治疗后 张 33 CHB 20 9.09107 2.0108 无效 吕 18 CHB 4 6.427106 2.938106 无效 张 28 CHB 6 1.17108 2.364108 无效 赵 28 AsC 1 2.918107 2.74107 无效 王 19 AsC 5 3.797108 1.269103 有效 杨 11 AsC 2 1.10108 2.486105 有效 孟 32 AsC 5 7.11108 8.35107 无效 金 28 AsC 7 7.261107 2.546107 无效 张 44 AsC 16 1.498106 1
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