生产工艺技术维生素注射液工艺验证方案目录1.概述11.1背景介绍11.2验证条件11.3验证程序11.4工艺流程图11.5工艺过程概述12.目的13.范围14.职责14.1验证领导小组14.2注射剂车间14.3质量保证部14.4质量控制部15.依据16.验证前确认16.1公用系统、关键设备的确认16.2仪器、仪表、衡器校验完成确认16.3相关检验条件完成确认16.4公用介质的确认16.5文件资料确认16.6人员17.验证内容17.1验证方法17.2生产批量17.3批量物料清单18.操作步骤18.1领料、备料18.2配液岗位18.3洗烘瓶岗位18.4灌封岗位18.5灭菌检漏岗位18.6灯检岗位18.7包装岗位18.8各工序产量统计分析18.9三批产品检验结果汇总及评价19.再验证周期110.偏差及异常情况111.验证结果的分析与评价111.1分析111.2评价112.附件1维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺验证方案 YZ-PVP-014-00 1. 概述 1.1 背景介绍产品说明：本产品依据中国药典2010年版维生素B1注射液药品标准制定的，以维生素B1为原料生产的维生素B1注射液。维生素B1注射液系公司常年计划生产产品。因为新建小容量注射剂车间，此产品需在新的生产条件下连续生产三批，以验证此产品工艺的稳定性和重现性。 1.2 验证条件生产该产品涉及到的厂房、空调净化系统、制药用水系统、氮气、压缩空气、关键生产设备确认均完成；仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员健康符合要求且培训考核合格；且该生产线已顺利通过培养基模拟灌装试验。 1.3 验证程序(1)验证结果确定：验证连续三批。如果一批出现严重偏差，应调查评估后决定是否增加一个批次验证；如果两批出现严重偏差，判定本次验证失败。(2)根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。(3)修改完善维生素B1注射液(2ml:0.1g)工艺规程（300L）及维生素B1注射液相关生产操作规程。(4)填写维生素B1注射液产品工艺验证报告及证书。 1.4 工艺流程图维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺流程及环境区域图 1.5 工艺过程概述（1）每批300L，按处方量称取维生素B1原料15kg,针用活性炭60g。（2）往配液罐（-SC-11-A）中加200L注射用水，控制温度在35以下,通入氮气。（3）往浓配罐（-SC-11-A）内投入小量注射用水溶解后的维生素B1搅匀取样检测pH值，调节pH值至3.13.3，加入活性炭搅拌吸附15分钟。（5）开启搅拌和循环冷却水搅拌冷却，开启浓配罐下部出料阀及浓配泵，浓配液经钛棒过滤器过滤回流至澄清；关闭搅拌及回流阀，将药液输入稀配罐中，浓配液过滤完后，再往浓配罐中打入100L注射用水冲洗浓配罐，经钛棒过滤器过滤输入稀配罐。（6）往稀配罐中通入氮气，浓配液及冲洗液过滤完后，观察稀配罐液位计显示，将浓配罐内冷却注射用水经过滤后输送至稀配，最终定容至300L，快到配制量时，应缓慢补加，防止加入量过多。最后经复核无误后，开启搅拌，打开小循环物料阀、回流阀，开启物料泵回流，15分钟后关闭回流。（7）稀配液经回流取样口取样测定维生素B1含量和药液pH值合格，经一级除菌过滤，引入灌封，在灌封间经二级过滤器过滤后进行灌封。灌封过程通入经除菌过滤后的氮气保护。（8）无菌灌装、充氮、封口、灭菌、检漏、灯检、印字、包装，检验合格后入库。 2. 目的再通过确认的生产环境和工艺设备上，连续生产三批固定批量的维生素B1注射液（2ml：0.1g），每批300L。验证其生产工艺流程、操作步骤的合理性；关键工艺参数的可行性、重现性；设施、设备、仪器、仪表准确性、稳定性；生产过程控制方法可靠性；物料适用性和产品收率的稳定性；维生素B1注射液（2ml：0.1g）工艺规程(300L)及其生产操作规程及批生产记录的适用性；产品质量达到规定的质量标准并符合预定用途。 3. 范围本验证方案适用于本公司注射剂车间维生素B1注射液（2ml:0.1g）,批量为300L的生产工艺验证。 4. 职责 4.1 验证领导小组（1）负责验证方案的审批、确定验证小组成员。（2）负责验证的协调工作，以保证验证方案规定项目的顺利实施。（3）负责验证数据、结果的审核及验证报告的审批。（4）负责再验证周期的确定。 4.2 注射剂车间（1） 负责验证方案、报告的起草与实施，并做好相应的记录。（2） 负责组织培训岗位操作人员；（3） 负责在验证过程中对验证相关SOP进行确认；（1） 负责提供验证所需相关文件或资料；（2） 负责各项验证、操作记录及数据的填写；（3） 分析、评价验证结果，整理验证报告。 4.3 质量保证部（1） 负责组织进行验证；（2） 协助车间起草验证方案和验证报告；（3） 负责现场监督验证的实施，并收集各项验证、试验记录，报验证领导小组。 4.4 质量控制部（1） 负责验证中的检验；（2） 负责对样品进行培养、观察；（3） 负责及时出具准确的检验数据。 5. 依据药品生产质量管理规范、无菌药品附录（2010版）药品GMP指南-无菌药品（2010版）药品生产验证指南（2032版）中国药典（2010年版二部）维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程(300L)注射剂各工序的岗位操作规程 6. 验证前确认 6.1 公用系统、关键设备的确认附件1：关键设备、公用系统确认一览表 6.2 仪器、仪表、衡器校验完成确认附件2：仪器、仪表、衡器校正一览表 6.3 相关检验条件完成确认附件3：检验条件确认一览表 6.4 公用介质的确认附件4：公用介质确认表 6.5 文件资料确认附件5：质量标准确认表附件6：生产相关操作规程确认表附件7：检验相关操作规程确认表附件8：物料检验结果确认 6.6 人员 6.6.1 培训（1）评价方法生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。（2）标准上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。 6.6.2 健康检查（1）评价方法查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。（2）标准参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。参加生产操作的人员验证期间应无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病。 6.6.3 人员行为评估（1）评价方法由QA人员在验证期间观察每个参加生产操作人员的个人行为及着装、无菌操作的规范性。（2）标准所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。附件9：人员培训及资质确认表 6.6.4 无菌区域员工更衣确认检查（1）评价方法查阅人员无菌更衣验证，确认每位进入B级区域的员工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服，已通过，并在有效期内。（2）标准每位参加培养基无菌灌封验证的员工都已通过无菌更衣确认，证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。附件10：B级人员更衣确认记录 6.6.5 环境监测 6.6.5.1 操作间压差（1）验证方法生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。（2）标准不同洁净级别之间的静压差应10Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应10Pa，相同洁净度级别不同功能区域（操作间）之间静压差应5Pa，静态或动态情况下，压差均应能始终维持设计规定的数值。（3）测定频次关键区域：连续监测并报警；其他区域：1次/2小时。附件11：洁净室压差监测记录 6.6.5.2 操作间温湿度（1）验证方法：生产操作前及生产操作过程中，对关键操作间（灌封间、浓配间、稀配间、洗瓶间）进行温湿度监测。（2）合格标准：功能间洁净级别标准值温度（）湿度（%）灌封间B级202445%60%浓配间C级182645%65%稀配间C级182645%65%洗瓶间C级183045%75%（3）测定频次：每2小时检查一次附件12：温湿度监测记录第8页 共22页 6.6.6 操作间悬浮粒子监测（1）评价方法按洁净室悬浮粒子检测标准操作规程（SOP-ZL-089）检测关键操作间的悬浮粒子数。（2）标准洁净级别A级B级C级关键操作间灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩灌封间、B级物品传递间洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间动态0.5m3520/m3352000/m3/m35m20/m32900/m329000/m3静态0.5m3520/m33520/m3352000/m35m20/m329/m32900/m3（3）结果评价对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析，找出动态生产时由于产品本身产生粒子，导致灌封点5m粒子不能符合标准的超标范围和频率。并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。附件13：洁净区悬浮粒子检测记录 6.6.6.1 沉降菌动态监测（1） 方法：生产操作过程中，按洁净室沉降菌检测标准操作规程（SOP-ZL-090）规定的取样方案及检验方法，对关键功能间（灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间）动态检测空气中的沉降菌数。（2） 合格标准：沉降菌监测的动态标准：洁净度级别动态沉降菌落数A级1cfu/整个过程B级5cfu/整个过程C级50cfu/4小时附件14:沉降菌动态监测记录 6.6.6.2 操作间浮游菌检测（1） 方法：生产操作结束，按洁净室浮游菌检测标准操作规程（SOP-ZL-092）规定的取样方案及检验方法，对关键功能间（灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间）动态检测空气中的浮游菌数。（2） 合格标准：洁净度级别浮游菌落数（cfu/m3）A级平均1B级平均10C级平均100附件15：洁净区浮游菌检测记录 6.6.6.3 人员设备表面微生物检测（1） 验证方法：按洁净室表面微生物检测标准操作规程（SOP-ZL-091）取样，检查主要操作间、设备、操作人员表面的微生物数。（2） 合格标准：洁净级别A级B级C级接触碟cfu/碟15255指套cfu/手套15-