1,生物制剂治疗银屑病的研究进展,张倩 2012-03-28,2,银屑病免疫机制,T细胞介导的细胞免疫 主要的细胞免疫过程包括： 1.抗原诱导郎格罕细胞(LC)成熟 2.T淋巴细胞活化、分化和增殖 3.活化的记忆-效应T淋巴细胞迁移到皮肤并在病灶区内诱导产生炎症因子和趋化因子，从而发生级联反应，最终导致角质形成细胞(KC)异常增殖和血管内皮细胞的变化。 其中心环节是致病的记忆-效应T淋巴细胞在病变皮肤内的异常浸润和1型细胞因子（如TNF-等）的生物学作用。,3,生物制剂,一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫反应的分子。,4,生物制剂治疗银屑病的机制,抑制T细胞过度活化，减少位于局部或全身血液循环中的异常T细胞数量 阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作用，抑制T细胞活化、增殖与迁移 纠正异常的细胞免疫状态，恢复ThlTh2细 胞因子的平衡状态，阻断炎症细胞因子活性,5,生物制剂的适应症,中、重度慢性斑块型银屑病 系统应用免疫抑制剂存在禁忌症，或出现严重副作用必须停止使用 银屑病按皮损面积占体表面积分级： 2% 10% 轻度 中度 重度,6,用于治疗银屑病的生物制剂,肿瘤坏死因子抑制剂：依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗 抑制T细胞活化的生物制剂：阿法西普、依法利珠 抗IL-12和IL-23抗体 ：Ustekinumab,7,依那西普（etanercept）益赛普,一种重组人TNF-与IgG Fc段形成的融合蛋白，通过竞争性抑制TNF-与细胞表面受体的结合而拮抗内源性TNF-的作用 2004年美国FDA批准依那西普用于治疗成人中、重度斑块状银屑病 国内批准的适应证为RA、AS和银屑病,8,用法和疗程,益赛普是蛋白质，口服无效，常采用皮下注射 推荐用法为：50mg皮下注射，每周2次，3个月后给予维持剂量每周1次50mg 开始用益赛普治疗的患者，如果连用12周后无疗效，应该终止治疗,9,益赛普不良反应,一般反应：注射部位反应 疲乏、头痛、皮疹、皮肤血管 炎、结节性红斑 感 染：上呼吸道感染最常见。因可诱发结核病，常表现为肺外或播散性结核，在开始应用此类药物前需作结核菌纯蛋白衍生物(PPD)皮肤试验。 引起或加重银屑病,10,益赛普不良反应,肿瘤：通过临床试验和用药后的观察结果不支持依那西普类TNF-阻断剂会增加恶性肿瘤的危险，然而因65岁以上老年人发生淋巴瘤的危险增加3倍，因此对这些人群治疗时应密切注意淋巴瘤发生的危险。 狼疮样症候群：可伴发自身抗体的发生。已有在抗TNF-药物治疗时个别狼疮样综合征的病例报告(系统性和皮肤红斑性狼疮)。在抗TNF-治疗时发生的狼疮样综合征在中断治疗后可消失 系统性血管炎、急性粒细胞性白血病,11,英夫利昔单抗(infliximab),英夫利昔单抗(infliximab) 是一种抗TNF-的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠IgG Fab段与人类IgG Fc部分嵌合组成，能与可溶性及细胞膜表面的TNF-结合，阻断TNF-a与细胞表面的TNF受体p55和p57蛋白结合，使TNF-a丧失生物活性。,12,英夫利昔单抗(infliximab),推荐用法：5mgkg，静脉点滴，给药时间为第0，2，6周，以后每8周1次 Gottlieb等研究中，3次静脉滴注英利昔单抗后随访20周，在10周时获PASl75疗效的患者比例最高，5 mgkg组维持至14周开始下降，3 mgkg组10周后下降。,13,阿达木单抗,一种抗TNF-的全人源性IgG1单克隆抗体，与TNF- 特异性高效结合，和英利昔单抗相比，阿达木单抗免疫源性低，刺激机体产生中和性抗体的能力减弱。 推荐用法：起始剂量80mg，皮下注射，第2周40mg，以后每2周40mg,14,阿法西普,首个获得美国FDA批准用于治疗银屑病的生物制剂。 与T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断T细胞活化，诱导效应性T细胞凋亡。,15,阿法西普,Lebwohl等对507例患者进行临床试验，阿法西普或安慰剂15mg，每周1次肌注，共12周。第12周，PASI评分达到PASI 75治疗组显著高于对照组 相对于其他生物制剂，阿法西普疗效持久，但起效缓慢，有效率较低，应用前景相对受限,16,依法利珠,增加了进行性多灶性脑白质病(PML)的患病风险性。 PML是一种进行性侵犯中枢神经系统的罕见病毒感染性疾病，死亡率高，截止2009年2月，FDA共收到了与依法利珠相关的4例PML患病报道，其中3例死亡。 于2009年初，FDA停止了依法利珠的生产应用。,17,Ustekinumab,人源化抗IL-12IL-23单克隆抗体，与人类IL-12和IL-23的p40亚单位特异性结合，抑制IL-12和IL-23的生物活性，为新型靶向生物制剂 2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美国、英国等多个国家上市 2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑病,18,Ustekinumab优势,单剂量临床疗效显著且起效迅速 对本品治疗有反应的患者比率(PASI 75)随治疗时问的延长而增加，约在开始治疗的6月后达到或接近最大反应率 疗效不受患者疾病严重程度或其他疾病特性的影响，对各类病例几乎都有效。,19,Ustekinumab优势,一项评价本品及高剂量依那西普两种生物制剂的研究，经PASI和PGA评估显示，治疗12周，本品对于中重度银屑病患者更具优势。 与其他生物制剂比较，ustekinumab有效率较高，给药方法简便易行，每12周用药1次可使多数患者的疗效持续1年以上。,20,联合治疗*,依那西普联合甲氨蝶呤(MTX) 有报道：给予依那西普50 mg，每周2次，联合阿维A10 mgd 8周治疗而获临床痊愈 *Cather JC，Menter ACombining traditional agents and biologics for the treatment of psoriasisJSemin Cutan Med Surg，2005,21,展望,银屑病的发病机制尚不清楚 生物制剂治疗银屑病虽有其优点，但其治疗疗效、与传统药的联合应用方案、及其远期疗效和不良反应尚需进一步研究、观察,