生物化学,肝脏的生物化学,主讲：李敬芝,第十二章,解释肝脏的生物转化作用 说出肝脏在物质代谢中的作用和胆汁酸代谢概况 描述胆色素基本代谢过程 比较三型黄疸及其特征,学习目标,第十二章 肝脏的生物化学,肝脏的解剖特点,双重的血液供应：肝动脉、门静脉 丰富的肝血窦：约400m2 两条输出通道：肝静脉、胆道 含有数百种酶，“人体化工厂”,（一）解剖学特点,双重血液供应,腹主动脉的分枝肝动脉,氧,门静脉,营养,双重输出管道,肝静脉,代谢降解物,下腔静脉,胆道系统,脂溶性物质 及其代谢产物,体外,（二）肝脏的显微结构特点, 亚细胞结构 组织结构,（三）细胞的再生 很强的代偿能力再生能力,（四）肝细胞在 化学组成上特点： 有繁多的酶系。 案例12-1,肝脏的生物化学功能,排泄功能：胆汁酸、胆红素、氨等 物质代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等 生物转化：非营养物物质的转化,第一节 肝在物质代谢中的作用,在糖代谢中的作用 在脂代谢中的作用 在蛋白质代谢中的作用 在维生素代谢中的作用 在激素代谢中的作用,糖代谢中的作用,异常的表现呢？,脂代谢中的作用,蛋白质代谢中的作用,尿素生成,维生素代谢中的作用,激素代谢中的作用,（一）概念 机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性（或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。 这种化学处理过程称为生物转化作用,一、生物转化的概念与生物学意义,第二节 肝脏生物转化作用,非营养物质-,一、生物转化的概念与生物学意义,既不能作为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能的物质,1.体内代谢产生的各种生物活性物质,2.外界进入人体的各种异物,（二）非营养物质的转化,（三）生物转化的部位 肝脏是生物转化作用的主要器官。 （四）生物转化的生理意义 生物转化大部分解毒， 小部分致毒或致癌,一、生物转化的概念与生物学意义,二、 生物转化反应的主要类型 第一相：氧化、还原、水解反应 第二相：结合反应 结合反应: 葡萄糖醛酸、硫酸、 酰基化、谷胱甘肽、甘氨酸,1. 氧化反应,(1) 加单氧酶系: 又称混合功能氧化酶系,RH+NADPH+H+O2,ROH+NADP+H2O,氧化多发生化合物的C, N, S等原子上，,生成羟基、多羟基、环氧化合物等,HCHO,可待因的氧化反应,可待因,(分解),吗啡,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,1. 氧化反应,(2) 单胺氧化酶系:,存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶,(3) 脱氢酶系:,CH3CH2OH,CH3CHO,醇脱氢酶,NAD+,NADH+H+,醛脱氢酶,H2O+NAD+,NADH+H+,CH3COOH,存在于肝细胞胞液及微粒体中,2. 还原反应,参与还原反应的酶主要有:,硝基还原酶,偶氮还原酶,氯霉素,氯霉素还原产物,酶存在于肝微粒体中,酯解,H2O,+ HOCH2CH2N(C2H5)2,3. 水解反应,酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液。,普鲁卡因,对氨基苯甲酸,二乙氨乙醇,葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 乙酰基结合 其他：甲基、GSH、Gln等的结合,(四）第二相反应-结合反应,一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。,反应大多在肝微粒体，胞液或线粒体中进行,葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT),(四）第二相反应-结合反应,1.葡萄糖醛酸结合,UDPGA,UDP,肝微粒体,肝微粒体,苯甲酸,苯酚,苯-葡萄糖醛酸苷(醚型),苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型),PAPS,PAP,(四）第二相反应-结合反应,2. 硫酸结合,雌酮,雌酮硫酸酯,CH3COCOA,乙酰转移酶,COASH,(四）第二相反应-结合反应,3. 酰基结合,磺胺,乙酰磺胺,反应类型的多样性 解毒与致毒的两重性,三、生物转化作用的特点,转化反应的连续性,第二相反应,第一相反应,肝生物转化的酶分类,酶,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,一、胆汁 肝胆汁、胆囊胆汁 二、胆汁的成分 胆汁酸盐、酶类,胆汁酸盐作用,胆汁-,肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂 (占固体成分50%70%) 粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。,第三节 胆汁酸的代谢,分肝胆汁和胆囊胆汁,分泌液：,排泄液：,胆汁酸盐与脂类消化有关,将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出,两种胆汁的比较(了解),（一）、胆汁酸的分类,一、胆汁酸分类、代谢与生理功用,初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料合成的胆汁酸,次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸,游离胆汁酸,结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合,胆汁酸盐名称由来,所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故,胆汁酸的分类,初级胆汁酸-在肝细胞合成的胆汁酸 次级胆汁酸-初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生成的脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中生成的结合产物 人胆汁中的胆汁酸以结合型为主,且均以钠盐或钾盐的形式存在,第3节 胆汁酸的代谢,二、初级胆汁酸的生成 由胆固醇合成在肝实质细胞受7羟化酶（限速酶）催化，胆固醇经还原、羟化、侧链断裂等生成24碳的初级胆汁酸及其对应的结合胆汁酸,初级胆汁酸的合成,合成原料：胆固醇 部位：肝细胞微粒体、胞液、 线粒体 关键酶：胆固醇7-羟化酶,二、 初级胆汁酸的代谢,胆固醇,(限速步骤),7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,3羟脱氢双键转位,胆固醇,7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,7，12二羟 4胆固烯3酮,3,7,12 三羟5胆烷酸,胆酰CoA,胆酸,3,7 二羟5胆烷酸,鹅脱氧胆酰CoA,鹅脱氧胆酸,游离型初级 胆汁酸的合成,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨胆酸,牛磺胆酸,胆酰辅酶A,12,OH,OH,12,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨鹅 脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,鹅脱氧 胆酰辅酶A,1. 7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节,初级胆汁酸合成的调节,胆汁酸回收, 其生物合成,胆汁酸回收, 其生物合成,2. 甲状腺激素激活胆固醇侧链氧化酶系,3. Vit C与P450合成有关, 故可促进胆汁酸 的合成,故口服消胆胺,甲亢,充分供应Vit C可促进胆汁酸合成, 从而降低胆固醇,初级结合型胆汁酸,三、次级胆汁酸的生成,随胆汁入肠, 肠菌作用水解,牛磺酸,甘氨酸,初级游离型胆汁酸,次级游离型胆汁酸,7羟基,肠菌作用,(脱氧胆酸、石胆酸),7-脱氧胆酸,石胆酸,胆汁酸的肠肝循环： 排入肠道的胆汁酸约95%被重吸收经门静脉入肝结合胆汁酸随胆汁排入肠道 作用： 补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。,612次肠肝循环,胆 汁 酸 的 肠 肝 循 环,1. 促进脂类的消化吸收,四、胆汁酸的生理功能,2.防止胆石形成,胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基,胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基,因此可降低脂和水相之间的表面张力,可助于脂类的消化, 吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解,胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱, 可防止胆固醇结晶沉淀形成结石,铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称.,第四节 胆色素代谢(重点),定义,胆红素(主要),胆绿素,胆素原和胆素等化合物,Hb(80%),铁卟啉酶类(20%),第四节 胆色素的代谢,胆色素 除胆素原外均有色、随胆汁排出体外。胆红素是胆汁中的主要色素，胆色素代谢是以胆红素为中心。 胆红素 脂溶性、橙黄色、有毒性作用,本节主要讲授,胆红素的来源生成(单核吞噬细胞系统) 胆红素的运输(血液) 胆红素在肝细胞内的转变 胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环 血清胆红素与黄疸,铁卟啉化合物 主要来源于 血红蛋白分解,一、胆红素的来源与生成,（二）胆红素的来源,（二）胆红素的生成,血红素,胆绿素,珠蛋白,胆红素(醇式),血红蛋白,胆红素(酮式),微粒体,胞液,网状内皮系统,衰老红细胞,胆红素是非极性脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输,意义：,增加胆红素的水溶性，利于运输,限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸),清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位,每升血浆的清蛋白结合342427.5mol,而血浆胆红素浓度1.717.1mol/L(0.11mg/dl),正常人尿中无未结合胆红素, Why?,说明什么?,二、胆红素的运输,血浆,胆红素-清蛋白,竞争性有机阴离子,清蛋白,胆红素,脂性膜,细胞,胆红素-脂类,胆红素,血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系,三、胆红素在肝细胞内的转变,肝细胞对胆红素的摄取 胆红素在肝细胞中的结合 肝细胞对胆红素的排泄,三、胆红素在肝中的转变,肝细胞对胆红素有极强的亲和力，肝细胞膜表面有结合胆红素的特异受体-载体蛋白:Y蛋白、Z蛋白与胆红素形成复合物，并进入滑面内质网，在UDP葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)的作用下,生成胆红素葡萄糖醛酸酯结合胆红素（见下反应）,(一) 肝细胞对胆红素的摄取,未结合胆红素,清蛋白,胆红素,胞膜特异受体摄取,Y蛋白,或Z蛋白,复合物,肝血窦,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶,(二) 胆红素在肝细胞中的转化,胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段,UDPG,UDPG脱氢酶,UDPGA,2NAD+,2NADH+2H+,UDPGT-,UDPGA,UDP,M：-CH2,胆红素,胆红素葡萄糖醛酸酯,（结合胆红）,(三) 肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞中结合胆红素,毛细胆管,逆浓度梯度的 主动转运,机理仍不清楚,四、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,细菌-葡萄糖苷酶的作用下,脱去葡萄糖醛酸基,并逐步还原,生成一类无色的胆素原 胆素原被氧化成尿胆素、粪胆素等 （见下反应）,尿胆素原,中胆素原,粪胆素原,肠道细菌对胆红素的降解,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,葡萄糖醛酸,尿胆素,中胆素,粪胆素,胆素(有色),尿胆素原,粪胆素原,尿胆素,粪胆素,胆素原(无色),（一）胆红素在肠道中的变化（还原）,胆素原的肠肝循环 在肠道中胆素原（10%20%）可被重吸收经门静脉入肝再分泌排入肠道 被吸收的胆素原少量经血液循环入肾随尿排出，氧化成尿胆素。(见下图）,10 20%,胆素原,门静脉,重新吸收,胆素原,胆素排泄,原型,80%90%,每天排0.64mg,（二）胆素原 肠肝循环,生理意义,胆素原可大部排出,胆色素代谢图,微粒体,五、血清胆红素与黄疸,1.血清胆红素 TB1mg/dl(17.1mol/L ）,两种胆红素性质的比较,游离胆红素 结合胆红素,溶解度 脂溶性 水溶性,与葡萄醛酸结合 未结合 结合,经肾可随尿排出 不能 能,通透细胞膜 对脑的毒性作用 大 无,与重氮试剂反应 慢、间接 快、直接,直接胆红素、 肝胆红素,别名,间接胆红素、 血胆红素,第三种胆红素：-胆红素,-胆红素的实质是与血清清蛋白紧密结合的结合胆红素。正常血清中其含量占总胆红素的20%30%。其出现可能与肝脏功能成熟有关。肝病初期， -胆红素与血清中其他两种胆红素一起升高，但肝功能好转时它的下降较其他两种为缓慢，从而使其所占比例升高，有时可高达60%。,2.黄疸 体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等引起血浆胆红素浓度升高高胆红素血症。 胆红素在血中大量聚集到一定浓度,向组织扩散,使其巩膜和皮肤黄染黄疸。,光胆红素,新生儿黄疸治疗时用蓝光照射未结合胆红素经强烈蓝光 (400450nm)照射,光照异构作用,产生光胆红素.其极性增加,水溶性增强,易于排出体外。,3.黄疸的类型及特征 溶血性黄疸:红细胞大量破坏,胆红素产生过多,血中间接胆红素增多 肝细胞性黄疸:肝细胞严重受