第六、七讲 神经-内分泌-免疫调节网络,赵春杰 东南大学医学院人体结构与神经科学学系,传统观点：机体的免疫系统和神经、内分泌系统是自主行使功能的独立系统。 新的认识：免疫系统与神经和内分泌系统的联系十分紧密，三个系统之间相互影响，共同组成神经内分泌免疫网络。,一、引 言,盖伦(Galen, 129199) 的气质学说：四种气质类型 多血质(充满活力和动力) 胆汁质(容易激怒) 抑郁质(通常表现为忧郁和悲哀) 黏液质(人迟缓或者懒惰)。 Galen曾注意到: 忧郁的妇女较乐观的女生易罹患癌症。,1. 情绪与疾病关系,人的情绪变化：喜，怒、思、忧、悲，恐、惊 情绪变化与健康的关系：,中医的描述： 喜伤心 怒伤肝 忧（悲）伤肺 恐（惊）伤肾 思伤脾 统计学结果： 人类疾病有2/3 与心理刺激 生活境遇有关，其中心身疾 病占1/3.,1896年，美国医生麦肯锡（Mackenzie）的报道：某患者对玫瑰花粉过敏，接触到玫瑰花粉时会产生过敏性哮喘；但是当该患者见到人造的假玫瑰花时也产生哮喘。 1924年，俄国学者Metalnikov（梅契尼柯夫）证明：经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。（木薯蛋白和灭活的炭疽杆菌腹腔注射为非条件刺激，以抓搔或热金属片刺激皮肤为条件刺激，检测抗体滴度） Robert Ader（罗伯特.爱德尔）的假设：经典条件反射作用可以改变免疫应答 。成功地建立了条件性免疫抑制的动物模型。条件刺激糖精水注射配对非条件刺激环注射免疫抑制药物磷酰胺，死亡率增加 他们的发现得到反复证实，从而开启了一个新的研究领域的大门心理神经免疫学(Psychoneuriommunology),2. 行为对免疫功能的影响,西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病。直至1919年，Ishigami的工作才为以上的经验积累提供了直接的实验证据。 1919年，Ishigami对慢性结核病人进行流行病学调查，免疫学检测结果证实情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的吞噬能力，并提出情绪性应激可导致免疫抑制的观点。 他的发现为情绪可以影响机体免疫功能的观点提供了直接的实验证据。,3. 应激对免疫系统功能的影响,1936年，Selye分析了一系列伤害性刺激对机体的影响，发现诸如缺氧、冷冻、感染、失血、中毒和情绪紧张等均可引起肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群征候称为“应激”（stress），并确定这些变化是由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。 以后，不断有报道描述神经精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤的影响。,严重的心理应激会使免疫功能的异常达到明显的水平： 鳏夫常常在女方去世后6个月内相继去世 男女丧偶者在丧偶两周后免疫能力没有下降，但是6周以后免疫细胞的反应性下降了 一般的应激也会危害人的免疫系统： 应付能力差的大学生的杀伤细胞活性较低。,Vernon Riley的旋转应激实验： 实验方法：患乳腺癌的小白鼠被放在旋转台的顶部，以四种速度进行旋转，每分钟转速分别为16、33、45或78，这样就会使动物产生程度不同的旋转应激。 结果：每分钟转16转的小白鼠所患癌症的恶性程度比起每分钟转 33 转的要小些，而每分钟转 33 转者其乳癌的恶性程度比 45 转者又小些，每分钟 78 转的小白鼠肿瘤生长得最快。 结论：起消极作用的生活事件，不管情况严重与否，都会使机体的免疫能力受到抑制。,在20世纪20年代末期，Scherrer发现硬骨鱼的下丘脑具有内分泌细胞的特征，随后对多种动物的研究也得到了相似的结果。 50年代，Harris和Green基于神经解剖、神经生理学的研究成果，提出了“下丘脑可能分泌某些激素样物质，参与并调控垂体激素的合成与分泌功能”的假设。 7080年代，相继从下丘脑组织中分离、纯化出了促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、生长激素释放激素(GHRH )、生长抑素(SS)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)等肽类激素。证实神经、内分泌两个系统，在功能上实质上是一个相互依存的整体。,4. 应激和神经内分泌系统的关系,神经内分泌系统对应激的反应,神经内分泌反应,蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,其它内分泌激素的变化,看似独立存在的神经、内分泌和免疫三大系统，实际上是一个有着广泛的内在联系的有机整体，它们组成神经-内分泌-免疫网络，共同调节机体内环境的平衡与稳定。其中某一环节的疾病，必然会影响到另外两个环节功能的正常发挥。 具体例子： 环境改变、焦虑，均可引起闭经；精神紧张可致肾上腺皮质激素的分泌量明显增加。 糖皮质激素对治疗大多数自身免疫病有效，说明糖皮质激素和性激素与免疫系统存在着直接或间接的联系。 某些中枢神经核团或区域参与对机体免疫功能的调节，如可改变外周血中单核细胞吞噬能力及循环血中抗体深度等。机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。,1979年，Wybrain证明了人的T淋巴细胞上存在阿片肽受体，阿片肽可以通过特异性受体调节淋巴细胞的功能，这直接证明了神经系统与免疫系统存在功能联系。,5. 神经免疫内分泌网络概念的形成和确立,进入八十年代后，由于技术方法的进步和新的学说和理论的问世，对神经、内分泌和免疫系统三者之间的关系的探讨进入一个新的阶段，神经免疫内分泌学渐趋成形。 围绕神经免疫内分泌系统间交互影响，还有众多名词术语从不同的角度加以反映，如： 神经免疫学（neuroimmunology） 心理神经免疫学（psychoneuroimmunology） 行为免疫学（behavioral immunology） 免疫精神病学（immunopsychiatry） 神经免疫发生（neuroimmunogene-sis） 神经免疫调节（neuroimmunomodulation）,Blalock提出了“神经免疫内分泌学”的概念，因为精神心理活动是神经系统的主要高级功能，精神疾患的发生有其深刻的神经内分泌基础，并且以上各个术语的共同基础是神经、免疫及内分泌系统之间的交互作用，即为“神经免疫内分泌网络”（neuroimmunoendocrine network, NET）。,神经内分泌系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经信息物质共同调控着免疫系统的功能； 免疫系统则通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质（免疫信息物质）反馈作用于神经内分泌系统； 神经内分泌系统和免疫系统的细胞表面都有相关受体接受对方传来的各种信息。这种双向的复杂作用使两个系统内或系统之间得以相互交通和调节，共同维持着机体的稳态。 此概念的提出是当代生命科学研究的重大进展。,神经-内分泌-免疫调节网络的概念,二、神经内分泌免疫系统的特性和共性,神经、免疫及内分泌三大系统广泛分布于体内，共同调节机体其余各系统的活动，参与机体防御及生长和发育调控。 1. 三大系统与种系发生和个体发育 三大系统的种系进化可能是不同步的，神经系统的个体形成似晚于免疫和内分泌系统。 三者之间在组织胚胎发生学上的相互依存、相互影响。,2.三大系统的分布、作用途径和范围,（1）三大系统在体内均系广泛分布，但神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分支支配各种组织和器官，包括内分泌组织和细胞。免疫组织亦如此，甚至小肠壁集合淋巴小结也发现有神经末梢分布。所以，广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。 （2）神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及突触来实现，而内分泌及免疫系统的信息传递多是由体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能，又称为“流动的脑”。 （3）理化、生物及心理因素均可通过直接或间接的方式影响此三大系统的功能状态，但它们的适宜刺激却明显不同，如角膜刺激仅能直接作用于神经系统。,3.三大系统的某些共性 （1）信息分子和细胞表面标志：可共享信息分子及其受体。大多神经肽、激素及免疫因子可分别在神经、免疫及内分泌组织内合成或释放。神经、免疫和内分泌细胞的标志分子也呈重叠分布。 （2）信息储存和记忆：神经系统借助感官可存储和记忆外界信息，免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能。 （3）周期性变化：神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化，在免疫系统，在人类，T细胞、B细胞等均具有周期性波动，即昼降夜升，并与血浆中皮质醇水平呈反变趋势。,（4）正负反馈调节性机制：神经、免疫和内分泌系统各自内部均存在正负反馈性调节机制，由此各系统的功能活动更趋协调、准确而精细。在病理条件下，某些反馈机制可引起机体较严重的损伤，如超敏反应等。 （5）与性别和衰老的关系：性别差异主要是遗传因素和内分泌系统中的性腺轴系造成的，从而对神经系统和免疫系统产生明显的影响。人及各种实验动物的免疫机能均有明显的性别差异，包括体液免疫和细胞免疫的诸方面。如血浆中Ig水平、细胞免疫的各种参数，对自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤发生的易感性等。,三、神经系统和内分泌系统间的相互作用,中枢神经系统通过两条主要的渠道来控制全身的代谢及功能活动： 自主神经渠道（快速反应通道）： 下丘脑-脑干-骶部脊髓-交感和副交感神经-全身各器官 2.神经内分泌渠道（慢而持久的通道）： 下丘脑-垂体前、后叶-内分泌腺及相关器官,下丘脑是神经内分泌的高级整合中枢，对维持内环境的恒定有重要作用。 下丘脑（hypothalamus）至少分泌9种肽类激素，这些肽类激素由下丘脑的神经细胞合成，通过下丘脑-垂体之间相联接的垂体门脉系统的血流进入到垂体前叶，从而调节垂体前叶激素的合成与分泌。 下丘脑作为神经系统的一个组成部分，其内分泌功能又受到神经系统其他部位功能活动状态的影响。 内分泌系统与神经系统相辅相成，共同维持机体内环境的平衡与稳定，调节机体的生长发育和各种代谢活动。,（一）下丘脑是神经内分泌的高级整合中枢,视交叉 视束 灰结节。 乳头体 漏斗 垂体。,下丘脑的位置、结构及联系保证了它对全身内分泌器官的直接和间接控制。,位置,背侧丘脑下方。,外形,下丘脑的分区及主要核团,视前区：视前核 视上区：视上核 室旁核 下丘脑前核 结节区： 漏斗核 腹内侧核 背内侧核 乳头体区： 乳头体核 下丘脑后核,自前至后分为：,下丘脑功能,神经内分泌中心：下丘脑基底部的“促垂体区”能合成和分泌至少九种具有活性的多肽，经垂体门脉系统运送至腺垂体，调节腺垂体功能，构成了下丘脑-腺垂体功能系统（hypothalamo-adenohypophysis system）。 皮质下自主神经活动高级中枢，对机体体温、摄食、生殖、水盐平衡和内分泌活动等进行广泛的调节。 直接通过血液接受有关信息，如体温、血液成份的变化等。 下丘脑与边缘系统有密切联系，参与情绪行为的调节 调节机体昼夜节律的功能。,下丘脑-垂体门脉系统,视上核,视旁核,视旁垂体束,漏斗核,结节垂体束,视上垂体束,神经垂体,垂体前叶,主要是由下丘脑的神经元产生激素，沿轴突送至垂体后叶（神经垂体）或送至正中隆起，后者再通过其垂体门静脉hypophysial portal veins送至垂体前叶（腺垂体）。 此外，还可能有胺能、氨基酸能或其它肽能神经至神经垂体。,2）室旁核 室旁垂体束 垂体后叶（神经垂体），分泌加压素、催产素等。 3）漏斗核 结节垂体束正中隆起的毛细血管将神经内分泌物质（促激素或抑制激素），垂体前叶（腺垂体）。,1）视上核： 视上垂体束垂体后叶（神经垂体）,由内分泌器官及内分泌组织组成。 (1) 内分泌器官（内分泌腺，endocrine gland）： 是人体内一些无输出导管的腺体,包括甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体（包括腺垂体和神经垂体），是神经系统以外的另一重要调节系统，对机体的新陈代谢、生长发育、生殖活动等进行调节。 (2) 内分泌组织： 以细胞团为单位分