阿戈美拉汀的作用机制与抑郁障碍治疗新进展及新理念,题 目,阿戈美拉汀的作用机制 抑郁障碍治疗新进展及新理念,阿戈美拉汀具有全新的作用机制,阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗作用，对褪黑素受体（MT1和MT2）则有激动作用。,SM Stahl - CNS spectrums, 2014。,阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图,5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。,SM Stahl - CNS spectrums, 2014。,阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平,阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。,Nat Rev Drug Discov.2010 Aug;9(8):628-42.,褪黑素、SCN、及生物节律的关系,Nat Rev Drug Discov.2010 Aug;9(8):628-42.,阿戈美拉汀有效恢复生物节律体温,阿戈美拉汀有效调节体温 一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高； 持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（Control）。,European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.,8,阿戈美拉汀有效恢复生物节律内分泌,阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平（Control）。,European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.,皮质醇水平（%）,9,阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。,Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:6916.,SWS持续时间（分钟）,P=0.009,P=0.001,P=0.003,调整睡眠结构，有效改善睡眠,*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高睡眠效率。,10,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,基于调节的睡眠改善作用获益更多,在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完整性以及日间功能。,J Clin Psychiatry 2007;68:17231732. Int Clin Psychopharmacol.2011 Sep;26(5):252-62.,觉醒,行为完整性,日间功能,11,阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效,多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿戈美拉汀能够取得更全面的抗抑郁疗效。,British Journal of Pharmacology (2014)17136043619.,阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达,基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF（脑源性神经营养因子）的调节作用。,World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148153,阿戈美拉汀能够改善神经可塑性,在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。,British Journal of Pharmacology (2014)17136043619.,14,阿戈美拉汀的历程,Nat Rev Drug Discov.2010 Aug;9(8):628-42.,阿戈美拉汀作用机制总结,Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.,题 目,阿戈美拉汀的作用机制 抑郁障碍治疗新进展及新理念,17,Nature.2014 Nov 13;515(7526):181.,目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说,选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）,单胺假说回顾,经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类递质缺乏所致。1,Stahl精神药理学.2011.,20,导致单胺类递质不足的原因很多,单胺耗竭 受体功能不平衡 受体功能亢进,正常模型,受体功能亢进,单胺耗竭,DA,NE,5-HT,心理治疗与药物治疗均能产生作用,虽然起效方式不同，但药物治疗与心理治疗聚能引起前额叶皮质的功能改善。,Lancet.2012Mar 17;379(9820):1045-55.,仅覆盖单胺机制显然不足疗效不满意,常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能够在6周的单药常规剂量治疗中达到临床治愈。2-3,STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标： 17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分7 16项抑郁症状快速调查表-自我评价（QIDS-SR16）评分5,1. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.N Engl J Med.2006 Mar 23;354(12):1243-52.,临床治愈,23,仅覆盖单胺机制显然不足较多残留症状,在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱，均与生物节律紊乱密切相关。1-2 而这常常导致疾病的慢性化、复燃、社会心理功能难以康复。3,J Psychopharmacol.2006 May;20(3 Suppl):29-34. Psychological Medicine (2011), 41 ,11651174. 李凌江.中华精神科杂志.2013.,24,生物节律调控中心 SCN,下丘脑的室旁核 PVN,松果体,HPA轴,皮质醇,CRH ,抑制慢波睡眠SWS； 触发睡眠觉醒,抑制非快眼动睡眠时长NREM；延长觉醒时间,自主神经系统,褪黑素,缩短睡眠时间； 改善睡眠质量,光信号,5-HT,褪黑素,GABA: 调控SCN的睡眠-觉醒节律,生物节律紊乱假说,25,生物节律假说,抑郁障碍患者的生物节律紊乱表现差异很大：1 有些患者为时相提前，表现为人睡早、早醒，褪黑素、皮质醇、NE提前分泌 另有些患者为时相延迟，即入睡困难、晚醒 还有些患者为生物节律的同步异常 关键生理周期的崩溃，导致失眠、过度睡眠、觉醒时疲劳、情绪低落和认知削弱。1,Lancet.2011 Aug 13;378(9791):621-31.,正常节律,时相提前,时相延迟,同步异常,体温,皮质醇,褪黑素,26,抑郁障碍的很多症状与生物节律紊乱密切相关,睡眠紊乱 入睡困难 睡眠维持困难 早醒,日间警觉性受损 疲乏 思睡,情绪改变 晨起情绪低落,日间活动能力受损 精力不足 缺乏动力,饮食行为改变 食欲缺乏 食量减少(正常用餐时间),27,生物节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高,一项研究分析了生物节律紊乱的严重程度与抑郁障碍严重程度之间的相关性，研究结论认为，节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高。1,Emens J, et al.Psychiatry Res. 2009;168:259-61.,生物节律紊乱的严重程度*,*生物节律紊乱程度的评价指标为PAD，指暗光下褪黑素分泌开始时间与睡眠期平均中点的时间间隔。,28,生物钟基因与抑郁障碍密切相关,生物节律主要由生物种基因调控，人类生物钟基因已发现的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等，以如下两个研究为例： 西班牙的一项534例情感障碍患者和440例健康对照的研究，以及国内南京脑科医院的一项研究，均发现了cry1等在抑郁患者中有显著的异常表达。,Journal of Affective Disorders 157 (2014）,Neuropsychopharmacology (2010) 35, 12791289;,下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进假说,4.过量的糖皮质激素会刺激巨噬细胞迁移抑制因子的表达，从而使免疫细胞对糖皮质激素的反应性下降，强化糖皮质激素抵抗效应,1.应激因素激活HPA轴，导致CRH、ACTH和糖皮质激素的过度释放,2.糖皮质激素的过度释放会抑制神经营养因子的表达，降低神经营养因子的功能，减弱突触的可塑性,3.过量的糖皮质激素会使5-羟色胺转运体的功能增强，导致突触间5-羟色胺含量降低,30,HPA轴亢进可能也是导致单胺递质不足的原因之一,生物节律紊乱导致了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进，皮质醇分泌节律消失，出现高皮质醇血症，引起从而导致单胺类递质不足。1,高皮质醇血症,激活酪氨酸氨基转移化酶,激活色氨酸 吡咯化酶,降解酪氨酸,NE合成 不足,降解色氨酸,5-HT合成 不足,HPA轴亢进,顾牛范.神经病学与神经康复学杂志.2009.,31,思考一：抑郁障碍的发病机制,各个假说之间并非完全相互独立，他们分别立足于基因学、组织学或生化学等不同层面，例如，单胺缺乏是一个原因，还是一个结果？单纯的单胺递质补充，是否能解决抑郁的根本问题？,思考二：新的治疗策略,提高单胺递质水平,调理重建生物节律,更好痊愈,总结,抑郁障碍的病理机制复杂，是多种内因和外因综合作用的结果。 抗抑郁治疗仅覆盖单胺能假说明显不足，生物节律假说同样发挥重要作用。,34,Thank You!,