羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学,红霉素+洛伐他汀多器官毒性,73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙） 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐,Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.,红霉素+洛伐他汀多器官毒性（续）,最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl） 他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来,Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？） 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日） 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）,硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性,在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,洛伐他汀曲线下面积（AUC）,1000,800 600 400 200,0,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,遗传药理学,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,药物使用,CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异,Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams 38:883-887,CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响,CYP2D6途径具有多态性 无有功能的酶 5-10%高加索人 1-2%非裔美国人 抑制剂包括 奎尼丁 氟西汀/帕罗西汀 乙胺磺呋酮 苯海拉明 利托那韦 特比萘芬,Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51,N = 88,100,75 50 25,0,野生型/ 野生型,野生型/ 突变型,突变型/ 突变型,17%,46%,80%,苯海拉明万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢,9位快代谢型（EM）受试者和6位慢代谢型（PM）受试者给予万拉法新18.75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日两次、使用4剂） 苯海拉明降低万拉法新在EM中的口腔清除，但这一效应在PM中不表现,Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.,万拉法新清除,120 100 80 60 40 20 0,EM PM,万拉法新单独 万拉法新+苯海拉明,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,无不良 药物反应,影响药物相互作用结果的因素,药物 相互作用 的临床结果,根据Hanston, Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传 疾病 饮食/营养 环境 吸烟 饮酒,剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型,高度可变性,单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰,18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用 西酞普兰药代动力学没有改变 西酞普兰被几种CYP450同功酶（3A4，2C19，2D6）代谢,Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.,华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素,长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日 1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史 发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除 药物的使用顺序是重要的,Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.,碳酸钙抑制甲状腺素的吸收,使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高 病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激素一同使用 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常,Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.,碳酸钙抑制甲状腺素的吸收,20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者 碳酸钙与甲状腺素同时使给予3个月 血清甲状腺素轻度，血清促甲状腺激素轻度 4位患者产生促甲状腺激素正常范围,3 2 1 0,血清促甲状腺激素,甲状腺素单独甲状腺素+钙,Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.,利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品名Xanax）-时间依赖性相互作用-,8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托那韦（48小时内4剂）一同使用 利托那韦 阿普唑仑半衰期、曲线下面积（AUC）、镇静作用 之前对于长期利托那韦的研究发现其 阿普唑仑的药效,Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.,阿普唑仑曲线下面积（AUC）,600 400 200,0,阿普唑仑单独 阿普唑仑+利托那韦,早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅,16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg 洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍 （范围：1.2-4.3倍）,洛伐他汀曲线下面积（AUC）,200 150 100 50 0,洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁,Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.,不同的葡萄柚产品含有不等量的CYP3A4抑制剂,注意：每种类型内的较大可变性，除外热带红宝石（5至9批/每种类型来源）,50 40 30 20 10 0,（佛罗里达粉红：范围1.4到45.2）,67-dihydroxybergamotin,葡萄柚汁类型,佛罗里达白（热带黄金） 佛罗里达白（手工挤压） 佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（手工挤压） 德克萨斯星（手工挤压） 冰冻再生（6种品牌）,SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,无不良 药物反应,抗生素影响口服避孕药的药效吗？,对于199篇（1966-1999）文献的分析 利福平明显降低口服避孕药的药效 这一结果对于其它抗生素的意义是不明的 一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低 这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意,Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,无不良 药物反应,阴道密康唑（霉可唑 ）提高华法令的药效,稳定使用华法令的53岁妇女开始使用密康唑（每日200mg阴道片剂） 第3日出现瘀斑 激发、去激发、再激发试验阳性 报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例,国际标准化比值,10 8 6 4 2 0,使用密康唑之前 使用密康唑之后,Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.,密康唑口腔凝胶明显提高华法令药效,5例开始使用密康唑7-15日后国际标准化比值（INR）明显的病例 5位病人中的4位发生出血 密康唑可能被吞咽并被吸收,国际标准化比值,INR基线值INR峰值,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.,奈法唑酮（英文商品名Serzone）+辛伐他汀（英文商品名Zocor） 肌炎,44岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用奈法唑酮200mg/日 30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案 60日后：严重的肌痛 避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用CYP3A4抑制剂,Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.,药物相互反应失误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潜在失败,不良药物反应,伊曲康唑（英文商品名Sporanox） 地高辛毒性,使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康唑200mg一日两次 10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院 血清地高辛水平6.6ng/mL 若干已发表的相似病例,Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.,Edna St. Vincent Millay的十四行诗猎人啊，你在最寻些什么？,氟康唑（英文商品名Diflucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性,接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予阿莫西林 2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑 开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反应 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息,Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.,计算机化的药物相互反应扫描系统： 问题,系统性作用的相互反应过多 遗漏重要的相互反应 缺乏关于风险因素的信息 极少提供可选择的处理手段 无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别 新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内 无法获取非处方药及草药的信息 简单错误,