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第三十一章 作用于呼吸系统的药物,中药药理教研室 吴斐华,Drugs For Respiratory Disorders,概述,呼吸系统疾病症状: 咳嗽、咳痰、喘息、严重者呼吸衰竭 咳、痰、喘三者互为因果 常用药物: 平喘药 镇咳药 祛痰药,第一节 平喘药Antiasthmatic Drugs,哮喘:气道炎症(慢性)和气道高反应性为特征的疾病 全球约1.6亿患者,半数在12岁前发病, 20%有家族史。 表现:发作性 持续性 喘息,第一节 平喘药Antiasthmatic Drugs,病理:炎细胞浸润,黏膜下组织水肿,血管通透性增加, 腺体分泌亢进,平滑肌增生,上皮脱落,气道反应性亢进等。,第一节 平喘药,炎细胞:肥大细胞,嗜酸性粒细胞,巨噬细胞, 淋巴细胞和中性粒细胞 气道炎症是引发哮喘的主要环节,也是导致气道 高反应的驱动因素 哮喘治疗目标:防治慢性气道炎症,最终消除哮喘 从两方面入手: 1、应用激素及抗炎药物控制炎症。 2、抗过敏平喘,预防哮喘发作。 平喘药:抗炎平喘药,支气管扩张药, 抗过敏平喘药,第一节 平喘药,一、抗炎平喘药 (一)糖皮质激素 一线药物 吸入剂型 【药理作用】 1、抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞和免疫细胞功能 2、抑制细胞因子和炎症介质的产生 抑制磷脂酶A2 ;抑制诱导型NO合酶和COX-2 ; 抑制TNF-、IL-1、IL-5等;抑制黏附分子表达而减少炎症细胞与血管内皮细胞相互作用 3、抑制气道高反应性 4、增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。,第一节 平喘药,【临床应用】 用于支气管扩张药不能有效控制病情的慢性哮喘患者 1)全身用药-有限制的 2)吸入给药-吸入型的GCs是目前最常用的抗炎平喘药 3)常用吸入型的GCs: 丙酸氟替卡松(FP)、丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德(BUD)、曲安奈德(TAA)。 【不良反应】 局部副作用(声音嘶哑,口咽部念珠菌病) 有刺激感;长期应用可发生口腔霉菌感染。,(二)磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂 -罗氟司特,2011年FDA批准上市治疗COPD(慢性阻塞性肺疾病) 【药理作用及机制】 PDE-4:细胞内特异性cAMP的水解酶 分布:炎症细胞(肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞),气道上皮细胞和平滑肌细胞。 PDE-4抑制剂:增加细胞内cAMP 1、抑制炎症细胞聚集和活化 2、扩张气道平滑肌 3、缓解气道重塑:抑制胶原沉着和平滑肌细胞增厚等,【临床应用】,治疗反复发作并加重的成人重症COPD,常与长效支气管扩张药合用 【不良反应】 常见:腹泻、体重减轻、恶心、头痛等 少数出现精神症状:失眠、焦虑、抑郁及自杀倾向。,第一节 平喘药,二、支气管扩张药 (一)肾上腺素受体激动药 2 R 激动药兴奋2 R气道平滑肌松弛,抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质,增强气道纤毛运动,促进黏液分解,降低血管通透性,减轻气道黏膜下水肿 有利于哮喘治疗,第一节 平喘药,机制: 2 R 激动药与2 R 结合 受体构型改变 激动Gs 激活腺苷酸环化酶 细胞内cAMP 激活PKA 细胞内Ca2浓度 肌球蛋白轻链激酶失活 松弛支气管平滑肌 钾通道开放,第一节 平喘药,1、非选择性肾上腺素受体激动药 1)肾上腺素-只适用于哮喘急性发作 2)异丙肾上腺素,可产生严重不良反应 3)麻黄碱:缓慢、温和、持久,可口服,用于轻症哮喘或 预防哮喘发作,第一节 平喘药,2、 2 R 激动药 沙丁胺醇:扩张支气管作用与异丙肾上腺素相近 克仑特罗:中效2 R 激动药 瘦肉精 不良反应及注意事项 1、心脏反应:轻,但大剂量仍可诱发 2、肌肉震颤:激动骨骼肌慢收缩纤维的2 R 3、代谢紊乱:糖原分解增加,血乳酸、丙酮酸升高,并产生酮体。、,第一节 平喘药,(二)茶碱类(theophylline) 药理作用与作用机制 1、松弛支气管平滑肌,对痉挛状态平滑肌尤为明显 2、机制 1)非选择性抑制磷酸二酯酶,cAMP,舒张支气管平滑肌 2)阻断腺苷受体,明显抑制腺苷引起的气道收缩 3)增加内源性儿茶酚胺的释放 4)增强膈肌收缩力,有利于慢性阻塞性肺病的治疗 5)促进纤毛运动,有助于哮喘急性发作时的治疗 6)免疫调节与抗炎作用 低浓度时抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等功能,减少炎症介质释放。,第一节 平喘药,临床应用 1、支气管哮喘-主要用于慢性哮喘的维持治疗 2、慢性阻塞性肺病 3、中枢型睡眠呼吸暂停综合征 不良反应 安全范围窄,不良反应较多见,严重时心律失常等 代表药物 氨茶碱aminophylline :各种哮喘及急性心功能不全 胆茶碱cholinophylline :作用同氨茶碱,但维持时间较长,第一节 平喘药,(三)吸入性抗胆碱药(M胆碱受体拮抗药) M1 R阻断药:抑制副交感神经节的神经传递,气道松弛,但作用较弱 M2 R激动:负反馈,抑制Ach释放 M3 R激动:气道平滑肌收缩,促进黏液分泌和血管扩张。 选择性阻断M1、M3受体,可产生支气管扩张作用。 阿托品:非选择性M R阻断药,不能用于哮喘的治疗,第一节 平喘药,异丙托品(异丙托溴胺 ):非选择性M R阻断药, 1、属季铵盐,口服无效 2、 气雾给药 3、对支气管有较高选择性,对心血管影响小 4、对痰液分泌与粘稠度影响小 5、伴有迷走功能亢进的哮喘及2兴奋药耐受的病人有效 6、与2兴奋药联合使用,扩支气管,第一节 平喘药,三、抗过敏平喘药 抑制过敏性介质的释放和轻度的抗炎作用 特点:平喘作用起效较慢,主要用于预防哮喘的发作 (一)炎症细胞膜稳定药 色甘酸二钠 disodium cromoglycate 1、药理作用 1)稳定肥大细胞膜,抑制Ag引起的肺肥大细胞释放炎症介质: 促进肥大细胞膜Ca2+通道关闭Ca2+内流受阻阻止mast cell脱颗粒。 2)抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症,抑制SO2、缓激肽、冷空气等引起的支气管痉挛。 3) 阻断炎症细胞介导的反应,第一节 平喘药,2、起效慢,预防速发型或迟发型哮喘,轻中度哮喘的一线药 3、口服无效,喷雾吸入 4、预防性治疗 710天前用药,第一节 平喘药,(二)H1 R拮抗药 酮替芬 Ketotifen 噻哌酮 1、 H1 R阻断药,平喘作用时间长 2、预防和逆转2 R的“向下调节”,加强2 R激动药的平喘作用 3、防治轻、中度哮喘 4、可口服 儿童,第一节 平喘药,(三)白三烯阻断药 扎鲁司特(zalilukast)、孟鲁司特(montelukast)阻断半胱氨酰白三烯受体 半胱氨酰白三烯(LTC-4、 LTD-4、 LTE-4的统称)作用 : 1)粘液分泌; 2)纤毛运动; 3)毛细血管通透性,水肿形成; 4)嗜酸性粒细胞浸润,引起炎症反应; 5)刺激神经纤维末梢释放缓激肽,引起神经源性炎症等。 孟鲁司特糖皮质激素合用,协同,第二节 镇咳药(antitussives),咳嗽为 机体保护性反射,有助于排出痰液和异物;但剧烈而频繁的咳嗽,会影响休息和生活,给病人带来痛苦; 咳嗽原因:刺激感受器(气体、感染),缓激肽,支气管痉挛,鼻充血,食管返流等; 咳嗽反射:呼吸道感受器,延脑咳嗽中枢和呼吸肌; 镇咳药:抑制咳嗽反射任何一个环节,均可镇咳;分为中枢性和外周性镇咳药。,第二节 镇咳药,一、中枢性镇咳药:直接抑制延髓咳嗽中枢 1、成瘾性中枢性镇咳药-阿片生物碱 吗啡:镇咳作用最强,依赖性大 治疗剧烈咳嗽(支气管癌或主动脉瘤引起的) 可待因:镇咳为吗啡的1/4,依赖性吗啡 -无痰剧烈干咳,对胸膜炎干咳伴胸痛者尤为合适。 (抑制支气管腺体分泌和纤毛运动,痰液粘稠度,如粘痰过多,易气道阻塞及继发感染),第二节 镇咳药,2、非成瘾性中枢性镇咳药 右美沙芬dextromethorhan 镇咳作用与可待因相当或略强,但无镇痛、成瘾、便秘、治疗量不抑制呼吸,适用于无痰干咳。 喷托维林咳必清pentoxyxerine 1、直接抑制延髓咳嗽中枢,并有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用 2、镇咳为可待因的1/5,但无依赖性和呼吸抑制。 3、急性上呼吸道感染引起的无痰干咳和百日咳。,第二节 镇咳药,二、外周性镇咳药 抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、传出神经或效应器中任一环节而发挥镇咳。 1、局部麻醉作用 盐酸那可汀: 抑制肺牵张反射引起的咳嗽,兼具兴奋呼吸中枢作用-镇咳,不宜用于痰多患者。 2、缓和性作用 甘草流浸膏 口服后部分覆盖在咽部黏膜上,减弱刺激,并促进唾液分泌和吞咽-镇咳。,第三节 祛痰药,祛痰药expectorants :痰液稀释药和痰液溶解药 一、痰液稀释药 (一)恶心性祛痰药-氯化铵 1、口服后刺激胃黏膜,引起恶心,反射性促进支气管腺体分泌增加,其分泌物是浆液,痰液稀释,易于咳出。 2、空腹服用效果明显。 3、适用于急性呼吸道炎症痰稠难于咳出者 (二)刺激性愈祛痰药:创木酚甘油醚 刺激支气管分泌而易于咳出,第三节 祛痰药,二、粘痰溶解药 mucolytic drugs 改变痰中粘性成分,降低痰的粘滞度,使痰液易于咳出的药物 (一)黏痰调节药:使痰液中的酸性粘蛋白纤维断裂,从而降低痰液粘稠度 如:盐酸溴己新,对胃粘膜有刺激作用 (二)黏痰溶解药:药物结构中的 巯基与粘蛋白的二硫键互换,裂解粘蛋白分子,降低痰液粘稠度。乙酰半胱氨酸 可引起恶心。,复习思考题,1、叙述平喘药的分类,各类药的平喘作用原理、临床应用和代表药物。 2、简述镇咳药的分类和代表药。,
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