UKPDS的前世今生,从UKPDS到UKPDS-PTM 陶一鸣,The United Kindom Prospective Diabetes Study multi-centre randomised controlled trial of different therapies of Type 2 diabetes,UKPDS : need for a long-term study,UKPDS : need for a long-term study,UKPDS研究由英国牛津大学雷克利夫医院的Robert Turner教授和Rury Holman教授领导英联邦国家的23个糖尿病中心所进行的一项关于糖尿病流行病学的历时30年的前瞻性研究。,UKPDS : need for a long-term study,方案编写时间 1976年 入组病人时限 1977年-1991年 研究结束 1997年9月 临床研究中心 23个 入组病人 5102人 每年随访人次 53,000人次 平均随访时间 10年 经费 23 million 规模最大，时间最长，前瞻性，随机对照糖尿病临床研究,UKPDS : need for a long-term study,该研究的目的是为了回答2型糖尿病治疗3个关键问题,UK Prospective Diabetes Study,排除标准： 酮尿 血肌酐175umolL（2 mgd） 既往有心肌梗死，新近发生心绞痛或心衰 有一种以上的血管病变 视网膜病变需要激光治疗 恶性高血压 未纠正的内分泌紊乱 对此研究不能充分理解或不愿意参与此研究者,UKPDS : need for a long-term study,UK Prospective Diabetes Study,UK Prospective Diabetes Study,血 糖 控 制 研 究,血糖控制研究 : 目标, 通过严格控制血糖，能否降低2型糖尿病慢 性并发症的发生危险？ 使用以下药物治疗糖尿病 第一代或第二代磺脲类药物 胰岛素 二甲双胍 几种药物之间是否有任何优势或劣势,Patient Characteristics,5102 名新诊断2型糖尿病患者 年龄 25 65岁 平均 53岁 性别 男性 : 女性 59 : 41% 种族组成 高加索人 82% 亚洲人 10% 加勒比黑人 8% BMI 平均 28 kg/m2 空腹血糖 (mmol/L) 中位数 11.5 GHbA1c 中位数 9.1% 伴有高血压 39%,共征集,5102,名患者参与研究,并接受,3,个月饮食控制,149,名患者因,FPG6.0,被排除,744,名患者,FPG15.0mmol/L,被排除,按照理想体重,(IBW),分层后,将,4209,名入选者被随即分,为常规治疗组和强化治疗组,:,342,名超重者接受二甲双胍治疗,(,1138,名患者接受常规治疗,目标,: FPG15.0mmol/L,2729,名患者接受强化治疗,目标,:FPG6.0mmol/L,896,前十五个中,心进行饮食控制,242,在后,8,个中,心进行饮食控制,1573,磺脲类降糖药,1156,胰岛素,1234,前,15,个中心,245,后,8,个中心,911,前,15,个中心,339,后,8,个中心,702,名患者在发生高血糖症状后,或FPG15.0mmol/L时随即分组,.,目标,: FPG15.0mmol/L,370,磺脲类降糖药,259,胰岛素,73,名,IBW120%,者,二甲双胍,619,氯磺丙脲,615,格列苯脲,169,氯磺丙脲,170,格列吡嗪,946,仅用磺脲类降糖药,288,早期加用胰岛素,339,早期加用胰岛素,UK Prospective Diabetes Study,Randomisation of Treatment Policies,3867名随机病人的治疗原则,常规治疗组 n = 1138 最初为单纯饮食治疗 目标： 接近正常体重控制空腹血糖 15mmol/L无临床症状 当高血糖症状明显或空腹血糖15mmol/L时则给予控制不严格的降糖药物治疗。,强化血糖控制组（使用磺脲类药物或胰岛素） n = 2729 目标： 空腹血糖 6 mmol/L 无临床症状 当高血糖症状明显或空腹血糖15mmol/L时则单用磺脲类药物组可加用二甲双胍或转为胰岛 素治疗。胰岛素组，可转入联合治疗。,3867名随机病人的治疗原则,主要终点,任何糖尿病相关的终点 猝死 高血糖或低血糖相关的死亡 致死性或非致死性的心肌梗死 心绞痛 心力衰竭 脑卒中 肾衰竭 截肢 玻璃体出血、需要激光手术的视网膜病、失明和白内障,UK Prospective Diabetes Study,糖尿病相关的死亡 心肌梗死 脑卒中 外周血管疾病 肾衰竭 高血糖或低血糖 猝死,UK Prospective Diabetes Study,主要终点,所有原因的死亡,各种异常的检查和检验结果 尿蛋白 眼底检查 神经电生理检查 心电图检查等,UK Prospective Diabetes Study,替代终点,强化治疗与常规治疗间HbA1c相差0.9%,Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837,9,8,7,6,6.2% 正常值上限,0,0,3,6,9,随访年,12,18,传统治疗,强化治疗,7.4,6.6,8.4,7.5,8.7,8.1,Median A1C (%),(7.9% vs 7.0% ),UK Prospective Diabetes Study,任何糖尿病相关的终点,1401 of 3867 patients (36%),糖尿病相关的死亡,414 of 3867 patients (11%),微血管疾病终点,肾衰竭 、死亡、玻璃体出血和进行视网膜广凝手术 346 of 3867 patients (9%),微量白蛋白尿,Urine albumin 50 mg/L,心肌梗死,致死性或非致死性的心肌梗死、猝死 573 of 3867 patients (15%),UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,* 与传统治疗比较,任何糖尿病相关的终点,微血管 并发症,视网膜病(12年),微量白蛋白 尿(12年),心肌梗塞,糖尿病 相关死亡,所有原因 死亡率,P=0.029,P=0.0099,P=0.015,P=0.000054,P=0.052,P=0.34,P=0.44,风险减少*,12%,25%,21%,10%,34%,16%,6%,血糖控制研究,二甲双胍治疗组,Main Randomisation4209,Overweight1704,Non overweight2505,Conventional Policy411,Intensive Policy1293,Metformin342,Insulin or Sulphonylurea951,HbA1c,cohort, median values,overweight patients,二甲双胍治疗组,与传统治疗比较： 32% risk reduction in any diabetes-related endpoints p=0.0023 42% risk reduction in diabetes-related deaths p=0.017 36% risk reduction in all cause mortality p=0.011 39% risk reduction in myocardial infarction p=0.01,UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12,UKPDS流行病学分析:HbA1c降低1%的获益,21%,全部并发症,14%,14%,12%,37%,糖尿病相关死亡,总死亡率,心肌梗死,卒中,微血管病变,21%,血糖控制研究,体重变化,cohort, mean values,overweight patients,UKPDS 研究中每年治疗产生之低血糖症事件,0,10,20,30,40,50,3,6,9,12,15,Proportion of patients (%),治疗年数,0,1,2,3,4,5,3,6,9,12,15,任何事件,重大事件,Actual Therapy Analysis,0,0,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,強化治療,常规治療,常规治療,強化治療,治疗年数,血糖控制研究,强化降糖治疗显著减低了2型糖尿病患者并发症的发生率，尤其是微血管病变。其大血管事件发生率以及全因死亡率与常规治疗患者相比并未出现统计学显著性降低。 2型糖尿病患者并发症的发生与既往血糖水平高度相关。HbA1c越降低接近正常，发生慢性并发症的风险将越减少。,结论,血糖控制研究,磺脲类药物、胰岛素及二甲双胍的治疗没有增加心血管死亡、心肌梗塞或猝死的发生。 强化降糖治疗增加了低血糖和体重增加的风险 二甲双胍具有减轻体重和较少发生低血糖的优点，可作为糖尿病治疗一线用药。,结论,UK Prospective Diabetes Study,血 压 控 制 研 究,血 压 控 制 研 究: 目标,通过严格控制血压能否减少2型糖尿病患者的发病率和死亡率。 ACEI(卡托普利) or 受体阻滞剂 (阿替洛尔) 在降低糖尿病并发症风险上是否存在差异。,血 压 控 制 研 究,1148 名糖尿病患者 年龄 平均56岁 性别 男/女 55% / 45% 种族组成高加索人87% 亚洲人 6% 加勒比黑人 7% BMI 29 kg/m2 HbA1c 6.8 % 血压 平均160/94mmHg 尿白蛋白 50 mg/l18%,血 压 控 制 研 究,严格控制血压组 vs 非严格控制血压组,cohort, median values,Less tight control Tight control,mmHg baselinemean over 9 yea