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代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性研究,王宇明 教授,SFDA临床研究批号: 2003 L 02707 研究时间: 2003年8月 2004年10月,1,研究参加单位,组长单位 王宇明 教授 第三军医大学西南医院 参加单位 张大志 主任 重庆医科大学附属第二医院 雷秉钧 教授 四川大学华西医院 陆志檬 教授 上海第二医科大学附属瑞金医院 尹有宽 教授 复旦大学附属华山医院 俞云松 教授 浙江大学医学院附属第一医院 统计分析 苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计教研室,2,研究设计,目的 评价代丁治疗服用拉米夫定后抗药或出现YMDD变异的HBeAg阳性CHB的疗效和安全性 设计 多中心,1:1 随机,拉米夫定对照,双盲双模拟 研究时间:48周 中心实验室检测(第三军医大学 西南医院): 检测项目:定量HBV DNA 检测时间点:基线、24周、48周 检测方法:PCR,3,研究程序,签署知情同意书后进行筛选检查 符合入组条件的受试者在两周内进行随机 停用原来服用的拉米夫定,随机分配到代丁组(10mg)或拉米夫定组 用药后第4、8、16、24、36、48周随访 每次随访检查:生命体征、血常规、ALT、血生化、HBeAg、HBeAb 治疗前、治疗后24周和治疗后48周时保留血清 全部患者结束48周时,送血清至中心实验室检测HBV DNA定量,4,入选标准,年龄18岁,65岁 筛选前连续应用拉米夫定6个月 HBsAg阳性,HBeAg阳性,同时HBsAb阴性 HBV DNA105拷贝/ml 血清ALTULN但10ULN 明确的YMDD变异, 或在拉米夫定治疗期间曾出现过log10(HBV DNA)下降后又升高2log10拷贝/ml以上 育龄妇女尿或血妊娠实验阴性,5,排除标准,孕妇或哺乳期女性 在6个月内接受过干扰素治疗、免疫调节治疗、细胞毒治疗、或在研究期间预期可能需要进行这些治疗 筛选时抗-HAV-IgM、HCV RNA或抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV或抗-HIV阳性 筛选时肌酐值正常上限的1.5倍 疑有肝癌或甲胎蛋白值100ng/ml 有食管静脉曲张出血史、腹水或其它肝失代偿证据(Childs B-C) 进入试验前的一年内酗酒或吸毒 有肝炎以外其他任何严重疾病,研究者认为可能影响受试者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤 筛选前3个月接受过其他研究药物 对核苷或核苷类似物过敏 不能或不愿提供知情同意或不能遵守试验要求者,6,各中心完成病例数,7,两组基线肝病情况(ITT 人群),:ANOVA(F-test) #:Chi Square Test,8,疗效评价参数,病毒学应答: log10(HBV DNA)下降 log10(HBV DNA)下降 2,或HBV DNA 104 拷贝/ml的患者比例 生化学应答:ALT复常 血清学应答:HBeAg阴转和血清学转换,9,治疗后log10(HBV DNA)较基线变化值,代丁 10mg, n=105,拉米夫定 100mg,n=104,P 0.001,P 0.001,Log10(HBV DNA),10,治疗24周和48周时病毒应答率,N=105,N=105,N=104,N=104,治疗24 周,治疗48 周,代丁,代丁,拉米夫定,拉米夫定,病毒应答率:log10(HBV DNA)下降 2,或HBV DNA 104 拷贝/ml的患者比例,P 0.001,P 0.001,11,治疗24周和48周时血清ALT复常率,治疗24 周,代丁,代丁,拉米夫定,拉米夫定,P 0.01,P 0.001,治疗48 周,N=105,N=105,N=104,N=104,12,治疗24周和48周时血清学应答率,代丁拉米夫定 疗效参数 治疗时间(n = 105) (n = 104) P值 例数(%) 例数(%) HBeAg 阴转 24 周 14 ( 13.3%) 18 ( 17.3%) P0.05 48 周 29 ( 27.6%) 33 ( 31.7%) P0.05 HBeAg血清转换 24 周 5 ( 4.8%) 11 ( 10.6%) P0.05 48 周15 ( 14.3%) 20 ( 19.2%) P0.05,两治疗组在24周和48周时HBeAg阴转率和血清转换率无显著性差异,13,治疗前YMDD变异检测情况,P值 0.05 (卡方检验),14,YMDD阳性患者中治疗48周时的疗效,Log10(HBV DNA)下降,病毒应答率,N=28,N=29,P 0.001,P0.001,N=29,N=29,N=28,N=28,P 0.01,ALT 复常率,15,安全性结果,16,不良事件,发生率 代丁(例数) 拉米夫定(例数) (N= 105) (N=104) 5%乏力(6) 4%肝区不适(5) 3% 2%ALT升高(3) 1%肝区不适,下肢酸痛,感冒,腹泻(各2例) 恶心,纳差(各2例),17,对肾功能的影响,治疗48周时与基线时的变化 代丁拉米夫定 (N=105) (N=104) BUN -0.511.45 -0.464.21(mmol/L) 肌酐 0.3716.79 2.1228.07(mg/dl),组间比较 P 值 0.05 (ANOVA 检验),18,总结,该研究表明: 代丁使log10(HBV DNA)降低的幅度显著高于拉米夫定组 代丁组的病毒应答率显著优于拉米夫定 代丁组的ALT复常率显著高于拉米夫定组 代丁组和拉米夫定组的HBeAg阴转率和血清转换率无统计学差异 不良事件发生率两组相当 代丁对肾功能无损害,19,结论,代丁10mg/天对拉米夫定抗药性慢性乙型肝炎有显著疗效 代丁的耐受性好,用药安全,20,谢 谢!,21,1、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。20.9.1720.9.17Thursday, September 17, 2020 2、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。01:45:1601:45:1601:459/17/2020 1:45:16 AM 3、越是没有本领的就越加自命不凡。20.9.1701:45:1601:45Sep-2017-Sep-20 4、越是无能的人,越喜欢挑剔别人的错儿。01:45:1601:45:1601:45Thursday, September 17, 2020 5、知人者智,自知者明。胜人者有力,自胜者强。20.9.1720.9.1701:45:1601:45:16September 17, 2020 6、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。2020年9月17日星期四上午1时45分16秒01:45:1620.9.17 7、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。2020年9月上午1时45分20.9.1701:45September 17, 2020 8、业余生活要有意义,不要越轨。2020年9月17日星期四1时45分16秒01:45:1617 September 2020 9、一个人即使已登上顶峰,也仍要自强不息。上午1时45分16秒上午1时45分01:45:1620.9.17 10、你要做多大的事情,就该承受多大的压力。9/17/2020 1:45:16 AM01:45:162020/9/17 11、自己要先看得起自己,别人才会看得起你。9/17/2020 1:45 AM9/17/2020 1:45 AM20.9.1720.9.17 12、这一秒不放弃,下一秒就会有希望。17-Sep-2017 September 202020.9.17 13、无论才能知识多么卓著,如果缺乏热情,则无异纸上画饼充饥,无补于事。Thursday, September 17, 202017-Sep-2020.9.17 14、我只是自己不放过自己而已,现在我不会再逼自己眷恋了。20.9.1701:45:1617 September 202001:45,谢谢大家,
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