肺癌治疗新进展靶向治疗篇,主题：,EGFR-TKIs ALK抑制剂 其它靶点抑制剂 肺癌免疫治疗check point,Three generations EGFR-TKI,3,ARCHER 1009,研究结论：在晚期非选择NSCLC的二/三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼,Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.,4,LUX-Lung 8：研究设计,阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点 HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9个月),Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.,5,OS的主要分析 (N=795),中位随访18.4个月,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,6,LUX-Lung 7 A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lung,ARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation,1st generation vs 2nd generation,7,Three generation EGFR-TKI,8,第三代EGFR-TKI的疗效和安全性-2014 ASCO,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法,188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果,无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR 并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来,EGFR-TKI进展小结,第三代EGFR-TKIs药物在初治EGFR敏感突变和EGFR-TKIs耐药的伴T790M+的患者均显示出非常好的疗效 Rociletinib（CO-1686）的研究显示血浆T790M检测是可行的，与组织检测能达到相似的ORR LUX-Lung 8是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究，结果显示阿法替尼显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低19% 我们期待更多头对头的临床研究的结果 三代VS一代（一线） 二代VS一代（一线） 三代VS化疗（一线） 二代VS化疗（鳞癌二线）,热 点,EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs ALK抑制剂 其它靶点抑制剂 肺癌免疫治疗check point,后续ALK抑制剂的研发,Pall G. Current Opinion in Oncology 2015,ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC的疗效和安全性一项开放单臂II期临床研究(NP28673),Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,研究设计,主要终点：ORR(独立评估委员会IRC)(RECIST v1.1) 所有患者 既往接受化疗患者 次要终点：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,2015 ASCO Abstract 8008,克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出显著的疗效,*未接受化疗患者 更新数据截止日2015年1月8日,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,治疗Crizotinib耐药的ALK+NSCLC患者的PFS,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的ALK+晚期或转移性NSCLC患者的疗效比较,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,ALK抑制剂进展小结,色瑞替尼在一线初治的ALK+ NSCLC患者显示出较克唑替尼更好的疗效 二代ALK抑制剂均显示出对克唑替尼耐药的ALK+的NSCLC有较好的疗效。需要进一步头对头研究告诉我们哪个二代更好或者是相似？,热 点,EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs 第二代ALK抑制剂 其它靶点抑制剂 肺癌免疫治疗check point,NSCLC分子分型和靶向治疗,ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922 EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, AZD9291, CO-1686 ROS1: Crizotinib RET: Cabozantinib MET: Crizotinib BRAF: Dabrafenib HER2: Dacomitinib, Afatinib KRAS: Selumetinib,Adenocarcinoma,Squamous cell carcinoma,ASCO 2014, Education Book Minuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12,BRAF抑制剂达拉非尼(D)与MEK抑制剂曲美替尼(T)联合治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC(NSCLC)II期研究的中期结果,David Planchard, et al, 2015 ASCO Abstract 8006.,达拉非尼抑制BRAF V600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信号通路,达拉非尼作用机制 可逆小分子 BRAF抑制剂 与ATP竞争 BRAF V600E：IC50 0.65 nM 曲美替尼作用机制 可逆的小分子 MEK1和MEK2变构抑制剂 MEK1和MEK2：IC50 0.7和0.9 nM,RAS,BRAF,CRAF,MEK,MEK1/2,p93RSK,MSK1,BRAF V600,PI3K/AKT/mTOR 通路,增殖，增生，存活,达拉非尼,曲美替尼,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,BRF113928研究设计,IV期NSCLC BRAF V600E ECOG 0-2 至少1次含铂双药化疗,Dabrafenib 150mg BID,1阶段 N=20,A队列 （单药治疗） n=60,2阶段 N=20,扩大N=20,已完成 2014ESMO 已报道,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,IV期NSCLC BRAF V600E ECOG 0-2 2-3线治疗 至少1次含铂双药化疗,Dabrafenib 150mg BID+ Tranetinib 2mg QD,B队列 （联合D+T治疗） n=40,1阶段 N=20,2阶段 N=20,中期数据分析,如果有效率低于最初20例患者的就停止入组,2线治疗的最佳疗效：研究者评估,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,a SD定义为疾病稳定达到12周以上,Cabozantinib治疗Ret重排的晚期肺癌II期临床研究,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,肺癌中的Ret 重排基因,非小细胞中含有12%的Ret重排基因 临床特征：年轻、不吸烟或少吸烟者 病理特征： 通常为肺腺癌 实体类型和印戒细胞 诊断 FISH NGS（二代测序）,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozantinib,Cabozantinib多靶点口服TKI，针对RET、MET, VEGFR等 在体外、体内研究都显示出可抑制RET重排基因 FDA已批准Cabozantinib用于转移性的甲状腺癌 非选择的非小细胞肺癌患者疗效，目前开展的II期随机的临床研究已中止 60患者应用于晚期NSCLC ORR 10%，中位PFS 4月,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,主要目的： ORR,次要目的： DCR OS 安全性,研究设计,开放、单中心II期临床研究,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的疗效,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,PFS,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,克唑替尼治疗晚期 ROS1重排 NSCLC ACS II期研究初步结果,Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,研究方法,在28个地区INCa分子遗传学中心采用break-apart FISH 法检测ROS1 状态 至少一种标准化治疗(包含铂类为基础的双药治疗，除非患者被认为不适用化疗)后进展的ROS1 重排患者被建议接受克唑替尼250 mg BID治疗,Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,疗效,a包括中心评审确定的1例CR和13例PR，10例尚未确定的PR ORR 24/34=71%(95% CI 53%-85%); DCR 29/34=85%(95% CI 69%-95%) *3例患者由于近期才开始治疗而不可评估 *划有斜线的柱子代表经评估的缓解,Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,生存数据,PFS：中位时间 10个月(6未达到)；14例进展或死亡 OS：中位时间未达到，10例死亡,研究结论：克唑替尼在ROS1+ NSCLC中耐受良好且获得稳健的 缓解率，这些结果增强了研究者将ROS1纳入生物标志物常规筛查的兴趣,Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,cMET： 1. MET 外显子 14 突变（ # 11007） 2.c-MET过表达 EGFR TKI对c-Met的过表达NSCLC的疗效分析 （ #8089） 克唑替尼治疗原发 c-Met过表达的NSCLC（#8090） 克唑替尼有效克服EGFR TKI获得性耐药（ # 8091） 3.克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国AcS项目结果（ # 2595）,# 11007 ：MET 外显子 14 变异的总发生率,MET外显子变异肺腺癌患者使用MET抑制剂治疗,C-MET 过表达诊断,方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期NSCLC患者de novoc-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。 c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色,克唑替尼治疗反应,24例c-Met IHC过表达患者接受克唑替尼治疗，11/24例患者部分缓解（PR）， 3/24例病情稳定和5/24例进展。,克唑替尼对MET扩增恶