甲状腺激素及抗甲状腺药物Thyroid hormones and antithyroid drugs,1,甲状腺激素： 四碘甲状腺原氨酸:甲状腺素（T4） 三碘甲状腺原氨酸（T3）,2,第一节 甲状腺激素 第二节 抗甲状腺药物 第三节 促甲状腺激素 促甲状腺释放激素,3,常见的甲状腺疾病：,1、呆小病(cretinism) 2、粘液性水肿,垂体或甲状腺功能减退症,3、单纯性甲状腺肿(simple goiter) （缺碘T3.T4TSH）,4、甲状腺机能亢进症（Graves病）,4,呆小病,5,甲状腺肿Goiter,6,粘液性水肿,7,粘液性水肿,8,甲状腺机能亢进,9,第一节 甲状腺激素,T3 三碘甲状腺原氨酸 每日释放量1530ug T4 四碘甲状腺原氨酸 即甲状腺素（thyroxine） 每日释放量7090ug,10,构效关系,1、两个苯环相互垂直，环有带羧基的侧链，环有羟基，维持活性的基本结构： 2、环第3、5位的碘参与和受体结合，环5位碘妨碍和受体结合 3、环5位脱碘变为活性更强T3 4、环第5位脱碘变为无活性的反向T3,11,Structure-activity relationship,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,12,13,T4,环5位脱碘,T3,环5位脱碘,rT3,14,甲状腺激素合成、贮存、分泌与调节 合成: 1、碘的摄取(iodine trapping) active transport 2、碘的活化 peroxidase(过氧化物酶) (oxidation of iodine) 3、酪氨酸碘化 (iodination of tyrosyl groups) 4、耦联 peroxidase (过氧化物酶) (formation of T4 and T3 from MIT and DIT ),15,【甲状腺激素合成、贮存、释放】,胃肠I-,血液I-,I-,过氧化酶,Io,TG,Tyr,碘化,MIT,DIT,缩合,MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水解酶,T3,T4,血液,MIT 一碘酪氨酸 DIT 二碘酪氨酸 TG 甲状腺球蛋白,16,1、碘摄取 通过碘泵,2、碘的活化：碘化物,活化碘I+,3、酪氨酸碘化： I+,MIT DIT,4、耦联：,MIT DIT,T3,2DIT,T4,过 氧 化 酶,17,贮存：T3T4结合在(thyroglobulin,TG) 上，贮存在腺泡腔内的胶质中。,释放：,T3-TG T4-TG,蛋白水解酶,释放T3T4入血,分泌量：T4占90% 外周36%T4经脱碘酶变为T3,生物活性T3T4 (约5倍),18,分泌调节：,下丘脑,TRH,垂体前叶,TSH,甲状腺,T3T4,负反馈调节,T3T4TSH,19,体内过程,吸收：可口服，生物利用度T3T4 (90%95%,50%70%) 分布：蛋白结合率（PPBR高99%）T4T3 T3游离量为T4 10倍 T3作用快而强维持时间短 T4、T3易通过胎盘和乳汁。 代谢：肝、肾中脱碘，结合。肾排出 可通过胎盘和进入乳汁,20,生理、药理作用,1、维持正常生长发育 小儿T3、T4呆小病。 新生儿呼吸窘迫综合征 成人甲状腺功能粘液性水肿。 2、促进代谢和增加产热。,21,3、神经系统及心血管效应,T3、T4能使机体对儿茶酚胺类的反应性，受体数目增加。 神经过敏、烦躁、震颤、心率、 心排出量、Bp,22,甲状腺功能亢进面容,23,作用机制,通过甲状腺激素受体（TR）介导 1、基因作用 与核受体结合，启动基因转录 加速蛋白质和酶的合成。 T3受体（ T3的亲和力为T4 的10倍） 饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病 T3受体,24,2、非基因作用： 与细胞膜受体结合 增加GS、aa摄入 与线粒体受体结合 影响能量代谢,25,临床应用,1、呆小病 2、粘液性水肿 腺垂体功能低下者,先用GCS，再用甲状腺制剂,粘液性水肿昏迷者立即注射T3,26,3、单纯性甲状腺肿,无明显原因者 4、T3抑制试验 鉴别诊断 摄碘率与对照值比较 下降50%以上为单纯性甲状腺肿 下降小于50%为甲亢。,27,第二节 抗甲状腺药物 (antithyroid drug),硫脲类 碘及碘化物 放射性碘 受体阻断药,28,一、硫脲类,咪唑类:甲巯咪唑（thiamazole,他巴唑） 卡比马唑（carbimazole,甲亢平） 硫氧嘧啶类:甲硫氧嘧啶(methlthyiouracil) 丙硫氧嘧啶(propylthiouracil),29,药理作用,一、抑制甲状腺激素合成 机制：抑制过氧化酶 抑制活化、碘化及耦联,30,特点：1. 对已合成无效 2.起效慢 3.长期应用反馈性TSH 4.丙硫氧嘧啶抑制T4转化为T3 二、免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白生成 甲状腺刺激性免疫球蛋白 (thyroid stimulating immunolobulin,TSI),31,体内过程,通过胎盘，乳汁分泌。 孕妇、哺乳期禁用。,32,临床应用,1、甲亢的内科治疗 轻症、不宜手术、不宜131I治疗者 2、甲亢术前准备 硫脲类碘剂 3、甲状腺危象 大量碘剂、硫脲类辅助 （选用丙硫氧嘧啶）,33,不良反应,1、过敏反应 最常见 2、消化系统反应 黄疸性肝炎罕见 3、粒细胞缺乏症 最严重 注意 4、甲状腺肿 5、甲状腺功能减退,34,禁忌症： 结节性甲状腺肿合并甲亢 甲状腺癌 妊娠、哺乳,35,二、碘及碘化物,复方碘溶液（卢戈氏液），碘化钾/钠 药理作用 1.小剂量碘合成甲状腺激素的原料 2.大剂量碘抗甲状腺作用,36,抗甲状腺机制,1）抑制T3、T4释放（抑制谷胱甘肽还原酶GSH使TG对蛋白水解酶不敏感） 2）拮抗TSH作用 3）大剂量碘抑制过氧化物酶 T3T4 Wolff-Chaikoff效应，,特点：快而强，但有时限性，腺泡细胞内碘离子浓度高到一定程度，摄碘自动降低。,37,临床应用,1、小剂量的碘：预防单纯性甲状腺肿。 2、大剂量的碘： 1）甲亢的手术前准备 拮抗TSH促进腺体增生作用 腺体缩小，血管减少，质地变韧，利于手术。 2）甲状腺危象的治疗,38,不良反应,1、一般反应 2、过敏反应 3、诱发甲状腺功能紊乱,39,药理作用,三 放射性碘 131I,131I,射线 99% 2mm 辐射损伤,射线,体外测得，用于甲状腺功能测定,40,临床应用,1、甲亢治疗,1）不宜手术或手术后复发 2）硫脲类无效或过敏者,甲亢：摄碘率、摄碘高峰前移。,2、甲状腺功能测定,禁忌症 20岁以下、妊娠、哺乳、肾功不良 甲状腺危象、重症浸润性突眼症,41,四 受体阻断药,甲亢、甲状腺危象和术前准备 机制： 1、阻断R 控制交感兴奋症状 2、适当减少甲状腺激素的分泌 3、抑制T4转变为T3,42,43,第三节 促甲状腺激素与 促甲状腺释放激素,1、TSH试验 鉴别甲状腺功能减退病变部位。 2、TSH用于甲状腺肿、甲状腺癌的辅助治疗 提高摄碘率 3、TRH兴奋试验：测定甲状腺功能 鉴别甲状腺疾病的病变部位 监测甲状腺疾病的治疗效果,44,复习题： 1、甲状腺激素的用途 2、硫脲类的作用、机制、应用和严重不良反应。 3、大剂量碘抗甲状腺的机制和应用 4、131I和受体阻断药的作用和应用,45,