1 附件 医疗器械生产质量管理规范附录 体外诊断试剂 第一部分 范围和原则 1.1 本附录适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。 1.2 本附录是对体外诊断试剂生产质量管理规范的特殊要 求。 第二部分 特殊要求 2.1 人员 2.1.1 体外诊断试剂生产、 技术和质量管理人员应当具有医 学、检验学、生物学、免疫学或药学等与所生产产品相关的专业 知识，并具有相应的实践经验，以确保具备在生产、质量管理中 履行职责的能力。 2.1.2 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微 生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区） 的人员，应当对其进行指导和监督。 2.1.3 从事体外诊断试剂生产的全体人员，包括清洁、维修 等人员均应当根据其产品和所从事的生产操作进行专业和安全 防护培训。 2 2.1.4 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作 人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化， 并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操 作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。 裸手消毒剂的种类 应当定期更换。 2.1.5 应当制定人员健康要求，建立人员健康档案。直接接 触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。 患有传染性和感染 性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.6 应当明确人员服装要求， 制定洁净和无菌工作服的管 理规定。 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净 度级别相适应， 其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员 的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质， 无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体 脱落物。 2.2 厂房与设施 2.2.1 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境 及运输等不应对产品的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区 的总体布局合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污 染的空气和水等污染源的区域。 2.2.2 生产厂房应当设置防尘、 防止昆虫和其他动物进入的 设施。洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭，洁净室（区） 的门应当向洁净度高的方向开启。 3 2.2.3 应当根据体外诊断试剂的生产过程控制， 确定在相应 级别的洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空 气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于 5 帕，洁 净室（区）与室外大气的静压差应大于 10 帕，并应当有指示压 差的装置。相同级别洁净室间的压差梯度应当合理。 2.2.4 酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试 剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细 胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组 分的配制及分装等产品的配液、 包被、 分装、 点膜、 干燥、 切割、 贴膜以及内包装等， 生产区域应当不低于100,000 级洁净度级别。 2.2.5 阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生 产区域应当不低于 10，000 级洁净度级别，并应当与相邻区域保 持相对负压。 2.2.6 无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合局部 100 级洁净度级别。 2.2.7 普通类化学试剂的生产应当在清洁环境中进行。 2.2.8 洁净室（区）空气洁净度级别应当符合下表规定: 表 洁净室（区）空气洁净度级别 洁净度级 别 尘粒最大允许数m3 微生物最大允许数 5m 5m 浮游菌m3 沉降菌皿 100 级 3,500 0 5 l 10,000 级 350,0O0 2,000 100 3 4 1OO,000 级 3,500,000 20,000 500 10 2.2.9 洁净室（区）应当按照体外诊断试剂的生产工艺流程 及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，人流、物流走向应当 合理。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间的生产操作不 得互相交叉污染。 2.2.10 进入洁净室 （区） 的管道、 进回风口布局应当合理， 水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得 悬吊。 2.2.11 洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工 艺要求相适应。无特殊要求时，温度应当控制在 1828，相 对湿度控制在 45%65%。 2.2.12 洁净室 （区） 和非洁净室 （区） 之间应有缓冲设施。 2.2.13 洁净室（区）的内表面（墙面、地面、天棚、操作 台等）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免 积尘，并便于清洁处理和消毒。 2.2.14 洁净室（区）的空气如循环使用应当采取有效措施 避免污染和交叉污染。 2.2.15 洁净室（区）内的水池、地漏应安装防止倒灌的装 置，避免对环境和物料造成污染。 100 级的洁净室（区）内不得设置地漏。 2.2.16 产尘操作间应当保持相对负压或采取有效措施，防 止粉尘扩散，避免交叉污染。 5 2.2.17 对具有污染性、传染性和高生物活性的物料应当在 受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等。 2.2.18 生产激素类、 操作有致病性病原体或芽胞菌制品的， 应当使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空 气不能循环使用。 2.2.19 进行危险度二级及以上的病原体操作应当配备生物 安全柜，空气应当进行过滤处理后方可排出。应当对过滤器的性 能进行定期检查以保证其有效性。 使用病原体类检测试剂的阳性 血清应当有相应的防护措施。 2.2.20 对于特殊的高致病性病原体的采集、制备，应当按 照有关部门颁布的行业标准，如人间传染病微生物名录、微生物 和生物医学实验室生物安全通用准则、 实验室生物安全通用要求 等相关规定，配备相应的生物安全设施。 2.2.21 生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和检验 应当在独立的建筑物或空间内进行，保证空气不直接联通，防止 扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。 其生产和质检的器具不得混 用，用后应严格清洗和消毒。 2.2.22 洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相 适应。 2.2.23 对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，应 当在清洁环境内进行生产。 清洁条件的基本要求：要有防尘、通风、防止昆虫或其他动 6 物以及异物混入等措施；人流、物流分开，人员进入生产车间前 应当有换鞋、 更衣、 佩戴口罩和帽子、 洗手、 手消毒等清洁措施； 生产场地的地面应当便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒 物脱落；操作台应当光滑、平整、无缝隙、耐腐蚀，便于清洗、 消毒；应当对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒；应当根据生 产要求对生产车间的温湿度进行控制。 2.2.24 易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、 具有生物活性或来源于生物体的物料的管理应当符合国家相关 规定。 所涉及的物料应当列出清单， 专区存放、 专人保管和发放， 并制定相应的防护规程。 2.2.25 动物室应当在隔离良好的建筑体内，与生产、质检 区分开，不得对生产造成污染。 2.3 设备 2.3.1 洁净室（区）空气净化系统应当经过确认并保持连续 运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。 若停机后再次开启空气净化系统， 应当进行必要的测试或验 证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。 2.3.2 应当确定所需要的工艺用水。 当生产过程中使用工艺 用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量 较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应 当满足产品质量的要求。 2.3.3 应当制定工艺用水的管理文件， 工艺用水的储罐和输 7 送管道应当满足所生产的产品对于水质的要求，并定期清洗、消 毒。 2.3.4 配料罐容器与设备连接的主要固定管道应当标明内 存的物料名称、流向，定期清洗和维护，并标明设备运行状态。 2.3.5 与物料或产品直接接触的设备、 容器具及管道表面应 当光洁、平整、无颗粒物质脱落、无毒、耐腐蚀，不与物料或产 品发生化学反应和粘连，易于清洁处理和消毒或灭菌。 2.3.6 需要冷藏、冷冻的原料、半成品、成品，应当配备相 应的冷藏、冷冻储存设备，并按规定监测设备运行状况、记录储 存温度。 冷藏、 冷冻体外诊断试剂应当配备符合其温度要求的运输设 施设备。 2.4 设计开发 2.4.1 研制条件，包括配合使用的设备、仪器和试剂应当满 足研究所需，研制所用的设备、仪器和试剂应当保存使用记录。 2.4.2 研制过程中主要原料、中间体、重要辅料应当明确来 源，其数量、使用量及其剩余量应当保存记录。 2.4.3 工艺研究、技术要求/分析性能研究、稳定性研究、 检验、临床试验/评价（包括预实验）研究、参考值研究等各个 阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁情况应当保存记 录，样品试制量应当满足从事研究所需要的数量。 2.5 采购 8 2.5.1 外购的标准品、校准品、质控品、生产用或质控用血 液的采购应满足可追溯要求。 应当由企业或提供机构测定病原微 生物及明确定值范围；应当对其来源地、定值范围、灭活状态、 数量、保存、使用状态等信息有明确记录，并由专人负责。 2.6 生产管理 2.6.1 洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气均应当经 过净化处理。与产品使用表面直接接触的气体，其对产品的影响 程度应当进行验证和控制，以适应所生产产品的要求。 2.6.2 生产设备、 容器具等应当符合洁净环境控制和工艺文 件的要求。 2.6.3 应当按照物料的性状和储存要求进行分类存放管理， 应当明确规定中间品的储存条件和期限。 物料应当在规定的使用期限内，按照先进先出的原则使用。 无规定使用期限的，应当根据物料的稳定性数据确定储存期限。 储存期内发现储存条件变化且可能影响产品质量时， 应及时进行 复验。 2.6.4 进入洁净室（区）的物品应当按程序进行净化处理。 2.6.5 在生产过程中， 应当建立产品标识和生产状态标识控 制程序，对现场各类物料和生产区域、设备、管路的状态进行识 别和管理。 2.6.6 应当对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。 如有 显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事 9 故后，方可按正常产品处理。 2.6.7 应当制定批号管理制度，对主要物料、中间品和成品 按规定进行批号管理，并保存和提供可追溯的记录。同一试剂盒 内各组分批号不同时应当尽量将生产日期接近的组分进行组合， 在每个组分的容器上均标明各自的批号和有效期。 整个试剂盒的 有效期应当以最先到有效期的组分的效期为准。 2.6.8 不同品种产品的生产应当做到有效隔离， 以避免相互 混淆和污染。有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其 他有效防止混淆的措施。 2.6.9 应当制定洁净室（区）的卫生管理文件，按照规定对 洁净室（区）进行清洁处理和消毒，并做好记录。所用的消毒剂 或消毒方法不得对设备、容器具、物料和产品造成污染。消毒剂 品种应当定期更换，防止产生耐药菌株。 2.6.10 生产设备所用的润滑剂、清洗剂均不得对产品造成 污染。 2.6.11 应当建立清场的管理规定。前一道工艺结束后或前 一种产品生产结束后必须进行清场， 确认合格后才可以入场进行 其他生产，并保存清场记录。相关的配制和分装器具必须专用， 使用后进行清洗、干燥等洁净处理。 2.6.12 应当建立可追溯性程序并形成文件，应当规定可追 溯的范围、程度、标识和记录。记录应当包括生产过程所用的原 材料、生产过程、生产设备、操作人员和生产环境等内容。 10 2.6.13 生产一定周期后，应当对关键项目进行再验证。当 影响产品质量的主要因素， 如工艺、 质量控制方法、 主要原辅料、 主要生产设备等需要开展重新验证的条件发生改变时， 应当进行