慢性肝病和肝纤维化,首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心 2007年8月19日,尤 红,Hepatic Fibrosis is the Livers Wound Healing Response to Many Chronic Injuries,FIBROSIS,Natural History of Chronic Liver Disease,Normal liver,0,1,2,3,4,0,10,20,30,40,50,F METAVIR,Duration in years,Poynard et al. Lancet 1997; 349: 825,N=1157,Progression of Liver Fibrosis in HCV,Sampling error of liver biopsy,modified from M. Pinzani, Florence,The scanned volume represents 1/ 500 of the whole liver,Logarithmic scale,Patient distribution,5,22,17,14,9,Sandrin L et al., Ultrasound Med. Biol. 2003,Discriminative power of hepatic elasticity measurements Patients with chronic hepatitis C,Hepatic Stellate cells - Perisinusoidal cells of Normal Liver,Friedman and Arthur, Science 45(2): 507-539,指南共包括41条推荐意见,防止HBV感染 慢性感染人群疾病的控制 慢性HBV感染患者评价 慢性乙肝的治疗,慢乙肝患者的临床咨询,HBsAg阳性人群应该： 使性伴侣接种乙肝疫苗、如果性伴侣未进行免疫接种或者未产生自然免疫，建议在性交时使用安全套 不共用牙刷和剃须刀 包扎开放性创口和覆盖感染皮肤 用清洁剂或漂白粉清理血迹 不要献血、器官、精子 HBsAg阳性的儿童和成年人： 可以参加所有日常活动，包括接触性运动 不应被排除在学校、托幼机构之外，亦不应与其他儿童隔离 可以共用食物、器具，也可以接吻 对乙肝血清标志物阴性慢乙肝患者的性接触者及家庭成员建议接种乙肝疫苗。,慢乙肝患者评价,初始评价 HBV DNA检测 难以单用血清HBV DNA水平确定治疗的适应症和应答 系统监测HBV DNA水平来预测预后和决定是否需要治疗比设定一个单一阈值更为重要。 肝活检 最新研究建议ALT正常值上限男性为30 IU/ml,女性为19 IU/ml 是否需要肝活检要考虑年龄、新建议的ALT上限、HBeAg情况、HBV DNA水平和其他提示慢性肝病的临床特征或门脉高压。 不治疗患者的随访,慢乙肝的治疗,治疗目标 达到HBV复制持续抑制 肝病好转 最终目标 阻止肝硬化 阻止肝衰竭 阻止肝癌,慢乙肝抗病毒治疗应答定义,治疗应答评估指标,血清ALT复常 血清HBV DNA水平下降 HBeAg消失 抗-HBe 组织学改善,HBeAg阳性慢乙肝患者的治疗,ALT2ULN或活检显示中度/重度肝脏炎症，同时HBV DNA20,000IU/ml, 应该考虑进行治疗。(I) 在代偿性肝病患者中治疗应该延缓3-6个月，视有无HBeAg自发血清学转换在决定治疗。(II-2) 有黄疸型ALT复燃患者需要立即治疗。(III) 初始治疗可选用任一6个获准的抗病毒药物，但倾向pegIFN-、阿德福韦、或恩替卡韦。(I) ALT持续正常或小幅上升(2 ULN者，如果ALT水平持续在这个水平超过6个月，则需要治疗。(I) 初始治疗可以用IFN- 或拉米夫定。(I),HBeAg阴性慢乙肝患者的治疗,HBV DNA20,000IU/ml和ALT2ULN 需要考虑治疗。(I) 对于低HBV DNA水平(2,000-20,000IU/ml)和升高的ALT水平处于正常值上限或小幅升高的HBeAg阴性患者需要考虑进行肝活检。(II-2) 如果活检显示中度/重度炎症或显著纤维化，则需要开始治疗。(I) 初始治疗可选用任一6个获准抗病毒药物，但因需长期治疗故倾向于pegIFN-、阿德福韦、或恩替卡韦。(I- pegIFN-、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定；II-1- IFN-和拉米夫定).,肝硬化患者的抗病毒治疗,代偿性肝硬化-对于ALT2倍ULN，和正常或小幅上升者，如果血清HBV DNA水平高（2,000IU/ml)，需要考虑治疗。(II-2) 由于IFN-相关的肝炎复燃导致肝失代偿的风险，代偿性肝硬化的患者最好选用NA治疗。鉴于需长期治疗，倾向于阿德福韦或恩替卡韦。(II-3) 失代偿性肝硬化-需要选用一种具有快速抑制病毒而且低耐药风险的NA药物立即进行治疗。(II-1) 拉米夫定或阿德福韦可以被用于初始治疗，推荐联合使用以减少耐药风险和达到快速病毒抑制。(II-2)替比夫定能够选择出对拉米夫定的位点置换，但在肝硬化失代偿患者中其安全性和疗效临床数据缺乏。 恩替卡韦在这类人群应该是一种适当的治疗，但尚缺乏在肝硬化失代偿的安全性和疗效临床数据。(III) 治疗需要和移植中心合作。（III) IFN- /pegIFN-禁用于肝硬化失代偿患者。(II-3),免疫抑制剂或细胞毒性治疗人群建议,在化疗或免疫抑制治疗开始前，对于HBV感染高危患者需要进行HBsAg检测。(II-3) 对于HBV携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑制治疗开始前推荐预防性的抗病毒治疗。 患者基线HBV DNA2,000 IU/ml)需要继续治疗至和免疫正常人群一样的终点。(III) 如果患者治疗时间较短(12月), 可用拉米夫定或替比夫定治疗。(I-拉米夫定，III-替比夫定) 如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或恩替卡韦。由于恩替卡韦比阿德福韦作用更快，也许更适合这一人群。(II-3) 考虑到IFN-有骨髓抑制作用，所以应避免使用。(II-3),HBV/HIV合并感染人群治疗建议,符合慢乙肝治疗标准则需要治疗(III) 患者有ALT波动或轻度上升(1-2倍的正常值上限)应当考虑肝活检。(II-3) 没有进行HARRT治疗，而且在近期预计不需要HARRT治疗，则应该用无抗HIV病毒活性的抗病毒治疗，如：pegIFN-、阿德福韦或恩替卡韦。虽然替比夫定虽然不是针对HIV的药物，但在这种情况下不应使用。(II-3) 打算对HBV和HIV治疗的应该接受对此二种病毒均有效的治疗：推荐拉米夫定加替诺夫韦、或恩曲他滨加替诺夫韦。(II-3) 已经接受有效的HARRT治疗，但没有包括一种有抗HBV活性的药物，则可以用pegIFN-、阿德福韦或恩替卡韦治疗。(III) 有拉米夫丁耐药者，需要加用替诺夫韦或阿德福韦。(III) 当HARRT疗法有所改变时，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，同时完成了适当的巩固治疗。(II-3),急性症状性乙肝患者治疗建议,仅适用于暴发性乙肝和顽固性、严重的急性乙肝患者。(III) 推荐拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。(II-3) 在肝移植的患者中治疗需要持续至确认HBsAg清除或无限期。 禁用IFN-。,治疗过程中的决策,对于之前的IFN-(标准或长效)治疗没有应答者, 如果患者符合所列治疗的标准可以用核苷类似物(NA)。(I) 在核苷类似物治疗至少6个月后血清HBV DNA水平下降2log，没有达到初始应答，应该考虑转换到一种可选择的治疗。(III) 患者在接受NA治疗过程中发生感染突破： 需要确认患者的依从性，而如果有长时间治疗中断，则治疗可以再继续；(III) 如有可能应进行抗病毒耐药突变的确认测试以区分初始无应答和感染突破，同时明确是否有多药物耐药的证据(在有接受超过一种NA治疗的患者中)。(III) 所有病毒学突破的患者都需要考虑挽救治疗。(II-2) 对于无明确的乙肝治疗指征、而且处于代偿性肝病者，可以考虑停止治疗，但应密切随访，而且如果他们一旦经历严重的肝炎复燃，则需要重新开始治疗。,核苷类似物抗病毒耐药相关定义,抗病毒耐药的表现,时间,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),ALT (IU/L),抗病毒药物治疗,基因型耐药,病毒学突破,病毒学反弹,2,4,6,8,ULN,生化学突破,肝炎发作,抗病毒-耐药HBV的控制,抗病毒药物耐药的处理,对拉米夫定(或替比夫定)耐药的治疗 如果用阿德福韦，拉米夫定(或替比夫定)应该无限制地继续治疗以减少在转接期肝炎复燃的风险，和减少随后阿德福韦耐药的发生。(II-3-拉米夫定耐药HBV，和III-替比夫定耐药HBV。) 如果用恩替卡韦，则拉米夫定或替比夫定需要停用，因为拉米夫定(替比夫定)耐药突变位点的连续存在将会提高恩替卡韦耐药发生的风险。(II-3-拉米夫定耐药HBV,和III-替比夫定耐药HBV。) 对阿德福韦耐药的治疗 患者之前没有接受其它NA治疗，可以加用拉米夫定或恩替卡韦。(III) 之前对拉米夫定耐药，且在转到阿德福韦治疗时拉米夫定已经停用，可以重新加用拉米夫定但应答持久性未知，而且有报道拉米夫定耐药突变再次出现。(II-2) 对恩替卡韦耐药的治疗 阿德福韦在体外显示对恩替卡韦耐药HBV仍有活性，但缺乏临床数据；(II-3),抗病毒-耐药HBV的控制,治疗,拉米夫定耐药,阿德福韦耐药,恩替卡韦耐药,替比夫定耐药+,加用阿德福韦或替诺福韦,停用拉米夫定，转用Truvada,停用拉米夫定，转用恩替卡韦 (既存拉米夫定耐药位点使恩替卡韦耐药易发生) #,加用拉米夫定,停用阿德福韦，转用Truvada*,转用或加用恩替卡韦#,转用或加用阿德福韦或替诺福韦,加用阿德福韦或替诺福韦,停用特比夫定，换用Truvada,停用特比夫定，换用恩替卡韦(既存替比夫定耐药位点使恩替卡韦耐药易出现),*Truvada=含有恩曲他滨200mg和替诺福韦300mg #未知病毒抑制持续时间，特别对于之前为拉米夫定耐药的患者 在HIV合并感染的患者中；在没有HIV合并感染的患者中的数据缺乏+没有临床数据,IFN-/ pegIFN-的剂量和疗程,标准IFN-成人推荐剂量每日5MU或10MU每周三次。 pegIFN-2a推荐剂量每周180mcg。(I) IFN-儿童推荐剂量为6MU/m2，每周3次，最高为10MU。(I) pegIFN-未获准用于慢乙肝的儿童。 HBeAg阳性患者治疗疗程对标准IFN-为16周，而pegIFN-为48周。(I) HBeAg阴性患者治疗疗程标准IFN-和pegIFN-均为48周。(II-3),核苷类似物疗程的建议,HBeAg阳性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBeAg血清学转换，并且在抗HBe出现后继续巩固6个月。(I) 在停止治疗后需要密切随访是否复发。(I) HBeAg阴性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBsAg消失。(I) 代偿性肝硬化-需要长期治疗。但HBeAg阳性者如果确认HBeAg血清学转换并完成了6个月的巩固治疗，或在HBeAg阴性者中如果确认达到HBsAg消失，则可以停止。(II-3) 如果治疗停止，对于病毒复发和肝炎复燃密切随访。(II-3) 失代偿肝硬化和肝移植后乙肝再发-推荐终身治疗。(II-3),联合治疗,潜在优势： 增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生； 潜在不利： 增加费用 增加药物毒性 药物相互作用 研究发现 没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。 没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生,HCC筛查建议,需要每6-12个月进行超声筛查。(II-2) HCC高风险的HBV携带者（如40岁亚裔男性和50岁亚裔女性）肝硬化者有HCC家族史者20