附件 1 医疗器械生物学评价指导原则第 1 部分：总则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则的制定，旨在指导医疗器械行业对与人体直接 或间接接触的医疗器械进行合理充分的生物学评价，以确定人 体与器械部件材料接触是否会产生毒性。 本指导原则主要依据 GB/T 16886 系列标准，参考美国 FDA 的指南文件，结合关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的 通知进行编写。 GB/T 16886 系列标准是等同转化国际标准化组织（ISO） 制定的医疗器械生物学评价标准（ISO 10993）系列标准。该系 列标准的第 1 部分医疗器械的生物学评价 第 1 部分：风险管 理过程中的评价与试验为医疗器械的生物学评价提供了一个框 架，也可用于指导生物学试验的选择。 现行的 GB/T 16886.1-2011 标准，已将重点从如何执行生 物学试验转变为通过现有信息分析的方法来确定是否需要进行 生物学试验。 医疗器械的生物学评价应着眼于优先通过化学成分的分析 和采用体外模型的方法，使试验动物的数量和接触情况最小化。,11,医疗器械的生物学评价，应提供最终使用状态器械的生物相容 性信息，这些信息可以通过风险管理过程或生物相容性测试 （使用体外和体内模型）和/或充足的化学表征结合补充的生物 相容性信息获得，信息应能充分揭示器械生物相容性的风险。 本指导原则提供了与使用 GB/T 16886.1医疗器械生物学 评价 第 1 部分：风险管理过程中的评价与试验相关的更多信 息，以支持医疗器械的注册申请。本指导原则将由正文和 8 个 附件组成： 附件 1：生物学评价终点 附件 2：生物学评价流程图 附件 3：术语 附件 4：用于生物相容性评价的器械主文件 附件 5：组件和器械文件示例 附件 6：文献检索和筛选 附件 7：生物学试验报告 附件 8：生物学评价总结表 本指导原则及其附件仅适用于对与人体直接或间接接触的 无菌或未灭菌医疗器械进行生物学评价。 对于特定类型器械应遵循更具有器械针对性的标准，如牙 科器械应考虑YY/T 0127 口腔医疗器械生物学评价；反之，一 些针对特定器械的指导原则包含了与生物相容性评价相关的建,22,33,议，应结合 GB/T 16886.1 进行考虑，例如血液透析器。 对于药械组合器械，除了遵循本指导原则的一般原则，可 能还需要进行附加或改进试验。例如，生物制剂的样品制备和 测试可能取决于生物制剂类型和评估的终点，而针对生物制品 或药物的生物相容性评价的具体内容不在本指导原则的范围之 内。 由于GB/T 16886 系列标准包括可用于多种用途的通用方法， 并且，在某些情况下，不包含可接受准则或不对结果进行评价， 因此，建议提供完整的生物学试验的测试报告。GB/T 16886 系 列标准或其他生物相容性标准发生修订且造成本指导原则中的 建议出现重大变更时，应酌情对本指导原则进行更新。 本指导原则是供申请人和审评机构使用的指导文件，不涉 及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行。应在遵循相 关法规的前提下使用本指导原则。 二、生物学评价的基本要求 在对新器械进行评价时，如果器械不与组织直接或间接接 触，申请人应明确声明，且无需提供进一步的生物相容性信 息。 对与人体直接或间接接触的医疗器械进行生物学评价，应 遵循以下基本要求： 器械制造材料的选择及其生物相容性评价应首先考虑直接,44,或间接组织接触的可能性以及任何关于器械制造的有用信息（例 如，每项组件材料的化学配方，包括粘合剂、已知和疑似杂质、 以及与加工相关的成分）。对于由纳米材料组成、包含纳米材料 或会生成纳米材料的医疗器械，由于纳米材料潜在的特有性质， 可能需要对其生物学评价进行特殊考虑。 另外，直接或间接接触医疗器械的包装材料可能将化学物 转移到医疗器械上，然后间接转移给患者或者临床医生。因此， 医疗器械的生物学评价还应关注产品的内包装材料可能引起的 风险。 应考虑制造材料、成品、可能沥滤的化学物质或降解产物与 器械总体毒理学评价的相关性。如有证据显示，特定的物理特 性对生物相容性有影响，还应关注产品的物理特性。应关注的 物理特性包括但不限于孔隙率、粒径、形状和表面形态。 与生物相容性评价相关的终点应考虑医疗器械与人体接触 的性质、程度、频次、时间和条件。可利用该原则对器械进行 分类，以便于在总体生物相容性评价中选择合理的终点。 境内申请人提供的医疗器械生物学评价报告中含有的生物 学试验报告应由具有相应生物学试验资质的检测机构出具；境 外申请人提供的医疗器械生物学评价报告中含有生物学试验报 告的，企业应提供生物学试验室所在国的 GLP 证明。 应提供完整的试验数据，且此数据可用于独立做出结论。,55,申请人应在医疗器械的整个生命周期内评估其生物安全性。 对于可重复使用的产品，应对其最大验证处理周期数的生物安 全性进行评估。 如果器械的化学成分、制造工艺、物理结构（如大小、几 何构型、表面特性）、预期用途或初级包装发生任何变更，应 针对生物相容性是否发生变化以及是否需要进行额外生物相容 性试验的情况进行评价。 在评价器械改良情况时，如果改良不会变更任何与组织直 接或间接接触的组件，申请人应明确声明，且无需提供进一步 的生物相容性信息。但是，如果变更会对其他未经变更的、与 组织直接或间接接触的器械部件造成影响，应进行生物相容性 评价以确定变更可能造成的影响。例如，如果新增不与组织接 触的内部组件，但是，需要通过加热使其与其它患者接触的组 件相连，那么在加热时，可能影响与患者接触的组件，从而生 物相容性也会受到影响，应进行评价。 8.在根据本指导原则进行生物学评价时，应联合考虑其他 非临床研究、临床研究和上市后经验信息，以整合所有有用的 相关信息进行安全性评估。 三、生物学评价的风险管理 根据 GB/T 16886.1 标准所述，应在风险管理过程中对医疗 器械（或该医疗器械的材料组成）进行生物学评价。,66,在这一过程中，首先对器械进行评价，包括材料组成、制 造工艺、器械的临床使用（包括预期解剖位置）和接触频次和 时间，以识别生物相容性方面的潜在风险。此类风险可能包括 化学毒性、针对器械的物理特性产生无法接受的生物学反应、改 变器械物理化学性能并可能造成生物相容性反应发生变化的制 造和工艺方面。一旦识别出风险，申请人应评价针对这些风险 可使用哪些信息，并识别出存在的知识缺口。考虑到潜在的生 物学影响，应制定一项计划，通过生物相容性试验或可合理解 决风险的其它评价来应对知识缺口问题。应在合理的受益-风险 背景下考虑对总体生物相容性评价做出解释。 潜在风险的识别 潜在生物相容性风险的评价将不仅包括化学毒性，也包括 可能造成不良组织反应的物理特性。这些物理特性包括表面性 能、周围组织受力（如机械力、热力、电磁力）、几何构造和 颗粒物等。此外，制造和工艺参数的改变可能对生物相容性造 成影响。 潜在生物相容性风险的信息来源包括但不限于制造商之前 使用相同材料的经验，最好在相同或相似的解剖位置；由其他 制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已报道的经验； 由材料供应商提供的信息；最终成品器械的化学分析或表面分 析以及公开发表的文献。在特定情况下，如上市后监管信息等,77,临床经验可用于提供信息。 当利用特定器械的经验数据用于新器械申报时，了解如何 将供试器械与经验证的器械进行比较至关重要。通常，供试器 械与经验证的器械越相似（包括其预期用途），风险信息可能 越适用。 在特定情况下，申请人可能计划使用已知存在毒性但是可 用于最终用途的材料。在这种情况下，风险评定应考虑预期使 用本产品的人群（例如，用于临床医生的防护面罩）或预期利 用本产品进行治疗的人群，并且，包括使用选定材料的潜在优 势的讨论和已考虑的潜在风险消减措施（例如，气密封）等。 对器械最终产品中所使用的材料进行化学分析能够提供大 量信息。进行化学分析可能特别有助于证明之前经批准的医疗 器械的化学毒性与正接受审评的器械之间存在的相关性。例如， 在某些情况下，利用化学分析能够证明生物相容性浸提物中的 浸提物和可溶出物未发生变化，因此，无需利用该类溶剂额外 进行生物相容性试验。此外，可利用化学分析来评价从器械中 洗脱出的化学制品的毒理学风险。 最后，可能存在利用现有信息无法解决的潜在危害。在特 定情况下，如在标准配方中增加新化学制品，由于材料和新增 化学制品之间可能发生相互作用，因此，新增化学制品和原始 材料单独的毒性信息可能是不充分的。因此，风险评定应考虑,88,关于新增材料、基础材料以及两者之间的化学相互作用所了解 的信息。 生物相容性评价是成品医疗器械的一项评价，在适当情况 下，对于灭菌产品，应考虑将灭菌后的产品作为最终成品；对 于器械组件组合可能掩盖或使生物相容性评价之间的相互作用 变得复杂化时，应考虑器械组件和组件之间可能发生的任何生 物相容性方面的相互作用。 风险评定 风险评定应对器械的最终产品进行评价。因此，风险评定 不仅应评价器械中所使用的材料，也应评价材料的工艺、制造 方法（包括灭菌工艺）以及在过程中所使用的制造辅助工具的 任何残留物。 风险评定应考虑器械申报的临床使用情况，包括解剖定位、 接触时间和预期使用人群。在评价潜在接触时间的过程中，也 应考虑器械的哪种材料组件可能与组织直接或间接接触，并且， 是否为一次性接触或持久接触或存在累积效应的间歇性接触。 对医疗器械进行生物学评价，以确定因器械组件材料与人 体接触引起的任何潜在不良生物学反应的可接受性。器械材料 不应直接（例如通过表面结合化学物质或物理特性）或通过释 放其材料成分：（1）产生不良局部或全身反应；（2）存在致癌 性；或（3）产生不良生殖和/或发育毒性，除非，经确定，使用,99,该材料的优势大于不良生物学反应相关的风险。因此，要求利 用全身分析的信息对任何预期用于人体的新器械进行评价，以 确保最终成品器械所提供的收益超过在预期持续时间内使用器 械材料和在暴露组织内或组织上使用器械所引起的任何潜在风 险。 在为医疗器械的评价选择合理的生物学终点时，应考虑如 附件 1 中所述的器械材料化学表征和性质，与人体接触的程度、 频次和时间（即，预期使用）。总之，应考虑的生物学终点包 括：体外细胞毒性；急性、亚急性、亚慢性和慢性全身毒性；刺 激性；致敏；血液相容性；植入后局部组织反应；遗传毒性； 致癌性；生殖毒性，包括：发育影响。但是，根据器械的物理 性质（例如，表面形貌学、器械几何构造）、器械的预期用途、 目标人群、和/或与人体接触的性质，并非需要对所有生物相容 性终点进行试验。相反，在附件 1 中识别出的生物相容性终点 可能不足以证明特定器械的生物相容性（例如，包含亚微米级 或纳米级组件的器械）。此外，应考虑器械生物相容性终点 （如神经毒性和免疫毒性），在传统生物相容性研究中未对与 植入位置或毒性问题相关的局部毒性或末梢器官毒性进行评价。 新器械的特殊临床使用和在制造过程中所使用的材料将指导选 择合理的生物相容性评价。在可能的情况下，针对器械的指导 性文件将包括需要在生物相容性评价背景下进行考虑的其它安,110,全性评价。 一些器械由在公开发表文献中对物理化学性能进行充分描 述和/或在国内合法销售的医疗器械中具有较长的安全应用史的 材料制成。对于本指导原则附件 1 中的评价终点，或许无需对 全部或部分推荐的生物相容性终点进行试验。申请人也应利用 现有市场应用中的信息来支持确立器械生物相容性的原理。参 考本指导原则第四部分中现有数据和信息的评价部分，以获取 如何使用先前信息来替代新试验的额外信息。同时，参见附件 5，组件和器械文件示例，以获取与合法销售器械进行比较的额 外信息。 四、生物学评价过程 （一） 产品与人体的接触描述 申请人应对申报器械在临床使用中与人体的接触情况进行 清晰的描述，包括预期的解剖位置、接触时间和频次以及预期 使用人群等。如附件 1 中所述，器械与人体的接触情况对于生 物学评价终点的选择是非常重要的。器械与人体的接触情况