糖 尿 病,主要内容,诊断与分型 口服抗糖尿病药治疗 胰岛素治疗 糖尿病酮症酸中毒,糖尿病诊断新标准,诊断新标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值 空腹指至少8小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量 OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 (如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),口服OGTT试验,早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克） 试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床 从口服第一口糖水时计时，于服糖后1小时、2小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）,口服OGTT试验,试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克 试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT,糖尿病诊断注意点,在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确 急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应 激过后复查,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准 （静脉血浆糖值）,糖尿病分型,临床阶段 正常血糖正常糖耐量阶段 高血糖阶段 糖调节受损 糖尿病 病因分型 1型糖尿病：两个亚型 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病：八个亚型 妊娠期糖尿病,起病急（幼年多见）或缓（成人多见） 易发生酮症酸中毒，需应用胰岛素以 达充分代谢控制或维持生命 针对胰岛细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性 可伴其他自身免疫病如Graves病、桥本氏甲状腺炎等,1型糖尿病：自身免疫中介性（1A型）,酮症起病，控制后可不需胰岛素数月数年 起病时 HbA1c水平无明显增高 针对胰岛细胞抗体阴性 控制后胰岛细胞功能不一定明显减退,1型糖尿病特发性（1B型）,2型糖尿病,最多见：占糖尿病者中的90%左右 中、老年起病：近来青年人亦开始多见 肥胖者多见：常伴血脂紊乱及高血压 多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现 发病初大多数不需用胰岛素治疗,妊娠糖尿病（GDM）,妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠） 75g OGTT中所见任何程度的糖耐量异常（DM/IGR） 产后6周需复查OGTT,重新确定诊断 正常 IFG或IGT 糖尿病重新分型,2型糖尿病的发生,Adapted from Saltiel 45:1661,2 型糖尿病降糖治疗,单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药治疗不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制 继续,联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物:格列吡嗪 格列齐特 非磺脲类药物:瑞格列奈 那格列奈 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮 吡格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 1型糖尿病 与胰岛素配合治疗,磺脲类药物分类,磺酰脲类分类,第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代 格列美脲 ( glimepiride ),磺脲类药物药代动力学,第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌安全性及耐受性,无肾毒性作用 无严重低血糖 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用* 无肝毒性作用 胃肠道反应罕见 不加速细胞功能衰竭,* Diabetologia (2001) 44: 747-756,双胍类药物,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换,双胍类药物作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,增加肌肉葡萄糖摄取,双胍类（二甲双胍）药物优点,降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用,双胍类药物副作用,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,胰岛素增敏剂,格列酮类的作用机制(1),高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,TZD的常用剂量,药物常用剂量 罗格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,拜唐苹: 抑制糖的分解延缓糖的吸收,竞争性抑制糖苷酶 减慢葡萄糖吸收入血 使餐后血糖峰值降低 干预IGT,a -糖苷酶抑制剂（拜唐苹）,一线治疗药物,肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用 降低餐后血糖作用比空腹血糖更强 可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用 作用不会随用药时间推移而降低 无严重的不良反应：对肝、肾无影响,2型糖尿病实用目标和治疗（第3版） 亚太地区2型糖尿病政策组2002年5月,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素,2型糖尿病联合疗法的原则,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天 餐后分泌：2426 单位/天 低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟 C肽 :5%在肝脏代谢; C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 出现胰岛 素抵抗 正常糖代谢,Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制第22章，131156页，1997）,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病(如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,2型糖尿病何时要用胰岛素?,1）有急性并发症如：酮症酸中毒等。 2）有严重慢性并发症。 3）创伤、大手术。 4）肝、肾功能不全。 5）妊娠期及哺乳期； 6）口服磺脲类降糖药继发失效。 7）经饮食、运动、口服药物治疗后血糖仍不能达标者。 8）显著消瘦的病人。 9）空服血糖高于13.9mmol/L时。,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证 补充治疗的方法,在T2DM中使用睡前NPH的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前（10 pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7 am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),胰岛素补充治疗,口服抗糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前NPH FPG控制满意后 白天餐后血糖可以明显改善 为改善晚餐后血糖，考虑早餐前 NPH 联合口服抗糖药 每日2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 先停用口服药改为INS 替代治疗 INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证 多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合 基础胰岛素设定： NPH:起效时间3小时，达峰时间6-8小时，持续时间14-16小时 NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意 基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（2）,替代治疗要求： 餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大 替代治疗的胰岛素日剂量： 应在生理剂量范围。 过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,替代治疗方案（1）,两次注射/日 两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单 注意点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生 低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a糖酶抑制剂或二甲