文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 1 of 17生效日期： 见批准日期起草人：日 期：审核人：日 期：批准人：日 期：颁发部门:研发中心制剂所分发部门：生产技术部、质量保证部、302 车间氯沙坦钾氢氯噻嗪片技术文件目的：明确氯沙坦钾氢氯噻嗪片生产技术文件，为该产品制定试生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP 等生产验证提供依据。范围：适用于氯沙坦钾氢氯噻嗪片的技术交接。引用文件：SOPC01013“产品技术文件编修订规定” 、SOPR01001“产品设计和开发管理程序” 内容：1 产品名称及概述：1.1 产品名称：1.1.1 通用名称：氯沙坦钾氢氯噻嗪片1.1.2 英 文 名：Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets1.1.3 注册商标：安内喜1.1.4 化学名： 氯沙坦钾，其化学名称为：2-丁基-4-氯-1-2-(1H- 四唑-5-基)1，1 联苯基4基 甲基1H咪唑5甲醇单钾盐氢氯噻嗪，其化学名称为：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺 1,1-二氧化物文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 2 of 17生效日期： 见批准日期氯沙坦钾氢氯噻嗪片产品技术文件1.1.5 结构式：氯沙坦钾结构式： 氢氯噻嗪结构式：1.1.6 分子式及分子量：氯沙坦钾：C 22H22ClKN6O，分子量：461.01氢氯噻嗪：C 7H8ClN3O4S2，分子量：297.731.2 产品理化特性及 MSDS 数据、性状、规格等1.2.1 产品理化性质、性状、规格等氯沙坦钾在水或甲醇中易溶，在乙腈中极微溶解，在 0.1mol/L 氢氧化钠溶液中易溶，在 0.1mol/L 盐酸溶液中微溶。氯沙坦钾在相对湿度 92.5%条件下 5 天的吸湿增重超过 5%，但当相对湿度降为 75%时，10 天的增重超过 5%。对热、光相对稳定。氯沙坦钾模拟上市包装，经 40、RH75%条件下 6 个月的加速试验，外观仍为类白色结晶性粉末；水分值增加 0.2%；pH 值未见明显变化；有关物质量略有增加（0.12%） ，单个最大杂质无明显变化；含量略有下降（0.3%） 。氢氯噻嗪为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。在固态下对热、湿及光相对稳定。氯沙坦钾氢氯噻嗪片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色，规格为氯沙坦钾-氢氯噻嗪（50-12.5 mg）。本品含氯沙坦钾（C 22H22ClKN6O）和氢氯噻嗪（C 7H8ClN3O4S2）均应为标示量的 90.0%110.0%。1.2.1 产品 MSDS 数据文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 3 of 17生效日期： 见批准日期氯沙坦钾氢氯噻嗪片产品技术文件雄性小鼠口服氯沙坦钾其 LD50 为 2248mg/Kg（6744mg/m 2）（是推荐的成人每天最大剂量的 1124 倍），小鼠和大鼠口服氯沙坦钾其显著的最小致死量分别为 1000mg/Kg（3000mg/m 2）和 2000mg/Kg （ 11800 mg/m2），分别是推荐成人每天最大剂量的 500 倍和 1000 倍；氢氯噻嗪的小鼠与大鼠 LD50 均大于10000 mg/kg。以大鼠与狗进行的为期6个月的长期毒性研究显示，氯沙坦钾-氢氯噻嗪在治疗水平下未见对人类具有必须停药的毒性作用；通过对猴子进行三个月，大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性，未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。氯沙坦钾-氢氯噻嗪无致突变作用。氯沙坦钾在细菌突变试验、V-79哺乳动物细胞突变试验、体外碱性洗提以及体外、体内染色体异常分析中均获得阴性结果，其活性代谢产物在细菌突变试验、体外碱性洗提以及体外染色体异常分析中均未显示具有致突变性。氯沙坦钾-氢氯噻嗪（135-33.75 mg/kg）对雄性大鼠的生殖能力与生育力无影响，但在10-2.5 mg/kg的剂量时导致雌性大鼠出现轻微但有显著统计学差异的产卵能力与生育能力的降低，此时氯沙坦、活性代谢产物与氢氯噻嗪分别相当于人体的15、4、5倍。雌性大鼠在妊娠前及整个妊娠过程中应用氯沙坦钾-氢氯噻嗪会导致F1 代额外肋骨的出现，大鼠妊娠晚期与哺乳期应用本品会出现胚胎与新生儿毒性，包括体重降低与肾毒性。氯沙坦钾以最大耐受剂量对大鼠与小鼠分别应用105周与92周未见具有致癌性，雌性大鼠应用最高剂量（270 mg/kg/d）时胰腺泡癌的发生率有轻微的升高。本品的最大耐受剂量（大鼠270 mg/kg/d，小鼠200 mg/kg/d ）及其活性代谢产物分别相当于50公斤体重的人服用100 mg/d剂量的（大鼠）160与90倍（小鼠）30与15倍。氢氯噻嗪未见对小鼠与大鼠有致癌作用，但对雄性小鼠有不确定的致肝癌作用。未见关于氯沙坦钾与氢氯噻嗪依赖性实验研究的报道。1.3 产品包装：文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 4 of 17生效日期： 见批准日期氯沙坦钾氢氯噻嗪片产品技术文件双铝包装：规格为 7 片/板1 板/盒；7 片/板2 板/盒；7 片/板4 板/盒。1.4 主要功能和适应症：本品用于治疗高血压。适用于联合用药治疗的患者1.5 产品贮存条件：密封，干燥处保存1.6 有 效 期：暂定 24 个月。1.7 历史沿革氯沙坦钾与氢氯噻嗪的复方制剂由默克公司 1995 年开发。并以商品名Hyzaar -TM 上市，其剂型为片剂， 规格氯沙坦钾/氢氯噻嗪为 50mg/12.5mg。该药品于 1996 年 12 月 25 日在中国获得的药品行政保护，于 1998 年 7 月在我国正式上市，根据行政保护法规，已于 2004 年 6 月 25 日期限届满。我公司从2004 年开始研究氯沙坦钾/氢氯噻嗪片剂，规格为每片含主药氯沙坦钾/氢氯噻嗪为 50mg/12.5mg。于 2008 年 1 月获得生产批件，批件号为：国药准字H20083009。2. 产品工艺技术及指标2.1 处方及工艺2.1.1 处方片芯处方 规格：氯沙坦钾/氢氯噻嗪为50mg/12.5mg原 辅 料 名 称 投料量（g）氯沙坦钾 500.0氢氯噻嗪 125.0微晶纤维素 700.0乳糖 700.0羟丙基纤维素 250.0交联羧甲基纤维素钠 100.050%乙醇水溶液 适量硬 脂 酸 镁 25.0制 成： 10，000 片文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 5 of 17生效日期： 见批准日期氯沙坦钾氢氯噻嗪片产品技术文件包衣处方 包衣液（10000 片用量） 重量（g） 占百分比欧巴代（Y-1-7000 WHITE） 40.0 6.7%95% 乙 醇 442.1 74.0%纯 化 水 114.9 19.3%2.1.2 生产工艺流程图：氯沙坦钾 氢氯噻嗪 乳 糖 羟丙基纤维素 交联羧甲基纤维素钠 微晶纤维素 粉碎 过 100 目 过 100 目 过 100 目 过 100 目 过 100 目 过 100目混 合 润湿剂 22 目筛制 粒 60干 燥 整 粒 20 目筛硬脂酸镁 混 合 检 测压 片 欧巴代包衣液 包 衣文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 6 of 17生效日期： 见批准日期氯沙坦钾氢氯噻嗪片产品技术文件检 测 包 装 2.1.3 操作过程及关键工艺控制点2.1.3.1 原辅料预处理：将氯沙坦钾粉碎过 100 目筛，氢氯噻嗪粉碎过 100 目筛。将微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过 100 目筛。控制点：氯沙坦钾粉碎根据其来源而定，因为不同来源及批次的主药物理性质有可能不同，如在 2004 年研究申报时主药来源为晶体，需要粉碎，而2007 年购买原料为小于 100 目粉末，就不需粉碎可以直接过 100 目筛。氢氯噻嗪粉碎也根据其来源而定，因为不同来源及批次的主药物理性质有可能不同，如在 2004 年研究申报时主药来源为小于 100 目粉末，不需要粉碎，而 2007 年购买原料为晶体粉末，就需要粉碎后过 100 目筛。2.1.3.2 配料：按处方比例称量上述预处理好的原料及辅料，复核后备用。2.1.3.3 制备润湿剂：称取 95%乙醇用适量纯水配制，制成 50%乙醇溶液。控制点：由于小试和中试在制粒设备、原理、方法及批量上的差别，润湿剂配制浓度和用量需要根据生产验证而进行调整。理论用量约为 250ml/万 50%乙醇或 500ml/万 95%乙醇2.1.3.4 湿法制粒：按处方量将氯沙坦钾、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于高速混合制粒机中，低速搅拌 3 分钟，高速搅拌 3 分钟，搅拌时开制粒刀；搅拌时间到后，加入润湿剂，低速搅拌 23 分钟，高速搅拌 12 分钟，制成适宜的软材，在摇摆式颗粒机上用 22 目筛制粒，置于60烘箱中干燥，中间翻盘，注意观察干燥时颗粒情况，干燥水分控制在2.5，出料在摇摆式颗粒机上用 20 目筛整粒。文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 7 of 17生效日期： 见批准日期氯沙坦钾氢氯噻嗪片产品技术文件控制点：由于小试和中试在制粒设备、原理、方法及批量上的差别，制粒时间和制粒目数需要根据生产验证情况而进行调整。2.1.3.5 终混：取处方量的硬脂酸镁，与上述颗粒置混合机中，混合 10 分钟，出料，装入衬有双层塑料袋的不锈钢桶中，抽样，扎好袋口，加盖，贴好标签，待压片。2.1.3.6 压片：根据颗粒含量确定标准片重：片重=标示量/颗粒含量；模具：氯沙坦钾氢氯噻嗪片用模具；控制点：1.重量差异：4.0%；2.崩解时限：10分钟；3.脆碎度：0.8%。4.硬度：70N以上指标调试合格后，方可正式开机压片。在压片过程中，操作人员应每15min检查一次片重，每30min记录一次。2.1.3.7 包衣：按处方称取包衣溶剂于不锈钢桶中，在搅拌条件下，缓缓加入包衣材料，充分搅拌均匀后，包衣液过 100 目不锈钢筛网，包衣液在低速搅拌条件下备用。将片芯置高效包衣锅中，开启机器，调节进风温度，开启热风和排风，待片床温度升温至近 40时，开始包衣，开始用较小喷量包衣，然后逐渐加至正常喷量；包衣过程中，包衣锅转速应视片床情况从低速逐渐提速至适当转速。操作人员应随时注意包衣锅进出风、片床温度和喷量的变化及包衣片的质量变化情况，直至包衣结束。控制点：包衣片床温度应保持在 40左右，注意喷量的变化，包衣锅转速。2.1.3.8 内包装文件编号： STPP02201-00产 品 技 术 文 件 页 码： 8 of 17生效日期： 见批准日期氯沙坦钾氢氯噻嗪片产品技术文件按生产指令领取相应的PTP印字铝箔及冷成型硬铝，按每板 7片要求