静脉铁剂的安全性,内容,静脉铁剂安全性：至关重要的问题 静脉铁剂安全性评价和对比 常用静脉铁剂概述 药理特征：安全性的基石 临床研究：安全性的印证 应用方法：安全性的体现 总结,静脉铁剂：悠久的应用历史,100年前 静脉铁剂首次应用于人类 50年前 碳水化合物首次与氧化铁联合 降低铁离子的毒性 揭开了碳水化合物铁制剂的新纪元,学术界一直在探索、思考静脉铁剂的收益和安全性 积累、总结静脉铁剂化学、生物学、药理学特性对安全性的影响,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,静脉铁剂：纠正贫血的重要药物,铁缺乏是CKD贫血常见原因，三个因素使静脉铁剂成为纠正 贫血的一线用药 ESA治疗 揭开血透患者铁动态平衡的真面目：铁缺乏，而不是铁过剩 口服铁不能满足补铁需求 将静脉铁剂推至补铁治疗前线 循证医学证据 规律、持续、预防性补铁较间断性治疗铁缺乏，更有效达到Hb目标值，降低ERA剂量 贫血治疗指南的实施和认可 美国肾脏病基金会 (K/DOQI)指南 欧洲最佳实践指南 (EBPG),J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,静脉铁剂：应用愈来愈广泛,1996年来，美国静脉铁剂的应用逐年增长 2002年，一个地区接受静脉铁剂治疗的患者比例达65% 血透患者的年平均静脉铁剂剂量超过2300mg,接受静脉铁剂治疗的患者比例,%,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,静脉铁剂治疗目标：安全性/疗效的完美平衡,O2结合力 死亡率 生活质量,血液流变学改善 费用/效益 Hb稳定性,内皮素 NO PDGF血管平滑肌细胞,高血压,组织沉积 自由基 感染危险 IHD,EPO,IV Fe,J Am Soc Nephrol 10: 20292043, 1999,静脉铁剂的安全性评价迫在眉睫,静脉铁剂的广泛应用、安全性/疗效的平衡,促使学术界开展静脉铁剂安全性的探寻,铁-碳水化合物 结构、化学特性研究,大型透析数据库流行病学研究,印证,解释、基石,全面评价、比较静脉铁剂的收益/风险迫在眉睫 化学、生物学、临床应用,1,2,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,内容,静脉铁剂安全性：至关重要的问题 静脉铁剂安全性评价和对比 常用静脉铁剂概述 药理特征：安全性的基石 临床研究：安全性的印证 应用方法：安全性的体现 总结,临床应用的静脉铁剂,右旋糖酐铁 非右旋糖酐铁 蔗糖铁 葡萄糖酸铁,临床应用的静脉铁剂,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,右旋糖酐铁,葡萄糖酸铁,蔗糖铁,接受静脉铁剂治疗的患者比例%,临床铁剂应用趋势：安全性引导铁剂应用,1994-2002年HD患者静脉铁剂月使用率变化趋势分析： 蔗糖铁：得益于良好的安全性，自问世以来使用率不断提高 右旋糖酐铁：非右旋糖酐铁问世后，使用率逐年降低,蔗糖铁上市后，使用率逐渐提高,Amrican Journal of Kidney Disease 2005;46:650-660,内容,静脉铁剂安全性：至关重要的问题 静脉铁剂安全性评价和对比 常用静脉铁剂概述 药理特征：安全性的基石 临床研究：安全性的印证 应用方法：安全性的体现 总结,静脉铁的吸收利用,静脉铁剂,血液循环,网状内皮系统,Fe,Fe,铁核心,碳水化合物,与转铁蛋白结合,骨髓的早幼红细胞,成熟红细胞,安全的铁,有害的铁,组织损伤,巨噬细胞,Fe,静脉铁剂的化学结构,全部静脉铁剂均为环形的铁碳水化合物纳米颗粒组成的胶体,氢氧化铁核心,碳水化合物外壳 稳定氢氧化铁核心 延缓生物活性铁的释放 保持纳米颗粒的悬浮性,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,静脉铁剂的化学结构异同,相同之处 铁核心的化学结构相同 不同之处 核心的大小 纳米颗粒的大小 碳水化合物的化学结构 结构不同导致药理/生物学特性差异 注射后清除率 铁释放率 铁生物利用率,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,静脉铁剂的化学结构对比,*长轴X短轴； +：非常稳定；+：不稳定,右旋糖酐铁,蔗糖铁,葡萄糖酸铁,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,2,3,2,1,分子量 vs. 血浆清除速度,4,4,分子量（道尔顿）,血浆半衰期（小时）,药物 1/2/3：右旋糖酐铁 4：蔗糖铁,分子量越小，血浆半衰期越短，血浆清除速度越快,J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004,分子量 vs. 血浆清除速度,蔗糖铁血浆清除速度快于右旋糖酐铁，无蓄积危险,分子量 vs. 铁生物利用率,铁核心半径(),表面积/体积比,铁核心越小，表面积/体积比越大，更有利于铁释放 蔗糖铁的铁核心右旋糖酐铁，分子量右旋糖酐铁，更有利于铁释放,J Am Soc Nephrol 15: S107S111, 2004,分子量 vs. 铁生物利用率,分子量越小，释放至转铁蛋白的铁比例越高，铁生物利用率越高 蔗糖铁的铁核心右旋糖酐铁，分子量右旋糖酐铁，铁生物利用率更高,释放至转铁蛋白的铁%,J Am Soc Nephrol 15: S107S111, 2004,铁-碳水化合物沉积部位 vs. 组织毒性,右旋糖酐铁,蔗糖铁,葡萄糖酸铁,肝实质组织,网状内皮系统,Geisser et al. (1992) Drug Research, 42: 1439-1452,用药10分钟，4小时、4天与14天后肝脏组织切片中铁沉积物的分布,安全的补铁制剂，应主要沉积于网状内皮系统（RES） 蔗糖铁大部分沉积于RES，不导致组织损伤 葡萄糖酸铁大部分沉积于肝脏实质，引起肝脏损伤,静脉铁剂药理特性比较总结：蔗糖铁是理想的选择,与强结合型铁复合物（右旋糖酐铁）比较，蔗糖铁的优势,铁释放速度更快 铁生物利用度更高 血浆清除速度更快，无蓄积危险 不包含缓慢降解的生物多聚体 不产生致过敏反应的特异性抗体,与弱结合型铁复合物（葡萄糖酸铁）比较，蔗糖铁的优势,沉积于网状内皮系统，而非肝实质，不引起肝损伤 极易被红细胞生成所利用,Data on file,蔗糖铁：满足理想静脉铁剂的要求,Arzneimittelforschung 1999;42:1439-52,内容,静脉铁剂安全性：至关重要的问题 静脉铁剂安全性评价和对比 常用静脉铁剂概述 药理特征：安全性的基石 临床研究：安全性的印证 应用方法：安全性的体现 总结,临床研究：静脉铁剂过敏反应,静脉铁剂过敏样反应概述,静脉铁剂的过敏反应的机制 抗体介导（右旋糖酐铁过敏反应的主要原因） 静脉铁剂的过敏样反应的机制 非抗体介导 生物活性物质的释放 过敏反应是非剂量/给药速度依赖性的，而过敏样反应的发生则与给药的剂量及速度有关,静脉铁剂过敏样反应概述,将过敏样反应排除在静脉铁剂不良事件原因之外是不明智的 某些静脉铁剂给药会出现过敏反应 即，小剂量用药后突发，合并低血压、支气管/喉痉挛、蕁麻疹等 总之 应正确认识过敏反应和急性毒性反应包括过敏样反应的病理机制 过敏反应和急性毒性反应包括过敏样反应均可导致急性不良事件的出现 区别过敏反应和急性毒性反应包括过敏样反应是重要的 如果是过敏反应，患者日后将不应该继续应用此类静脉铁剂 如果是急性毒性反应包括过敏样反应，降低剂量、减慢给药速度后患者仍可以安全使用这类静脉铁剂,蔗糖铁总过敏样反应发生率更低，死亡率为0,100万100mg等效剂量报告率%,Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 14431449,蔗糖铁各类过敏样反应发生率均更低,100万100mg等效剂量报告率%,Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 14431449,蔗糖铁总体过敏样反应发生率更低,100万100mg等效剂量报告率%,Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 14431449,静脉铁剂过敏反应发生率比较：研究结论,研究证实,右旋糖酐铁的不良事件，尤其是严重1型过敏反应发生率高于新型静脉铁剂 蔗糖铁发生过敏反应的风险更低,Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 14431449,临床研究：静脉铁剂总体不良事件,静脉铁剂不良事件最新报告,2006年静脉铁剂不良事件更新报告 采用FDA Medwatch药物不良事件数据库 时间：2001-2003年 统计4种静脉铁剂相关不良事件 比较静脉铁剂不良事件发生风险,Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 378382,蔗糖铁其他不良事件发生风险亦低于右旋糖酐铁,G. M. Chertow et al. Nephrol Dial Transplant (2006) 21:378-82,主要不良事件（除过敏反应之外） R R （95可信区间）,0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8,死亡,心脏骤停,背痛,胸痛,总体,危及生命,有利于维乐福,有利于右旋糖酐铁,恶心,呕吐,30063000个静脉铁剂剂量的相关不良事件总数为1141，即发生率为3.8X105 蔗糖铁发生每种不良事件的危险均低于右旋糖酐铁,临床研究 对其他静脉铁剂不耐受患者的选择,对其他静脉铁剂不耐受患者蔗糖铁是理想选择,蔗糖铁过敏反应发生危险更低 蔗糖铁其他不良事件发生危险低于右旋糖酐铁,对其他静脉铁剂不耐受患者，对蔗糖铁的耐受性如何?,研究1,研究2,研究1：右旋糖酐铁过敏患者换用蔗糖铁,23例对右旋糖酐铁过敏的血液透析患者，同时接受ESA治疗，Hb仍低于目标值 分组 A组：轻度右旋糖酐铁过敏反应（n=16） B组：重度右旋糖酐铁过敏反应（n=7） 治疗 A组：蔗糖铁维乐福静脉推注5分钟 B组：蔗糖铁维乐福静脉滴注15-30分钟 两组均未进行试验剂量给药,American Journal of Kidney Diseases 2000;36:88-97,研究1：右旋糖酐铁过敏患者换用蔗糖铁,对右旋糖酐铁的过敏反应包括,American Journal of Kidney Diseases 2000;36:88-97,研究1：右旋糖酐铁过敏患者对蔗糖铁耐受良好,共给予223次蔗糖铁治疗（184次为静脉推注、39次为静脉滴注） 右旋糖酐铁过敏患者，对蔗糖铁耐受性良好 没有严重不良事件发生 2例患者中观察到3次轻度不良事件 1例出现金属味觉，1例出现瘙痒，均自行缓解 没有过敏反应发生 没有患者退出研究 没有因药物相关不良事件导致治疗中断 蔗糖铁治疗后透析间期血压改变与未接受铁剂治疗的患者相似,American Journal of Kidney Diseases 2000;36:88-97,研究2：右旋糖酐铁/葡萄糖酸铁过敏患者换用蔗糖铁,130例对右旋糖酐铁/葡萄糖酸铁过敏的血透患者 仅对右旋糖酐铁过敏n=109 仅对葡萄糖酸铁过敏n=6 同时对右旋糖酐铁/葡萄糖酸铁过敏n=15 换用100-200mg蔗糖铁维乐福治疗，无试验剂量 未经稀释、2-5分钟静脉推注 生理盐水稀释、15-30分钟静脉滴注,Nephron Clin Pract 2004;96:c63c66,研究2：右旋糖酐铁/葡萄糖酸铁过敏患者换用蔗糖铁，安全性好,蔗糖铁中位累积剂量达1000mg 右旋糖酐铁/葡萄糖酸铁过敏患者换用蔗糖铁，安全性好 8例患者出现14次不良事件发生 没有蔗糖铁相关的严重不良事件报告,Nephron Clin Pract 2004;96:c63c66,蔗糖铁是对其他静脉铁剂不耐受患者的理想选择,研究证实,对右旋糖酐铁/葡萄糖酸铁过敏的患者，蔗糖铁是安全、有效的静脉铁剂 这类患者接受蔗糖铁治疗时，静脉推注/滴注均可，且不