1,孕产妇、儿童临床用药,均安医院 李雄方,2,3,广东省孕产妇及儿童临床用药培训班,培训内容： 1、孕产妇及儿童临床用药管理的相关法律、法规。 2、二三级医院基本用药目录中孕产妇及儿童药物的种类和结构。孕产妇及儿童药物遴选制度。 3、孕产妇及儿童药物临床应用管理。 4、孕产妇及儿童用药处方点评。,4,生命的奇迹,5,6,7,8,回顾国内外孕产期用药导致的严重药物事件,生命的脆弱,9,孕激素事件 1950年美国霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴及女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。,10,回顾国内外严重事件,反应停（Thalidomide，沙利度胺）事件,20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德国6000例，日本1000例。,11,11,60年代 反应停事件,海豹儿 德国5500例 英国8000例 日本300例 (10个月间),12,苯甲醇致儿童臀肌挛缩症,13,14,我国80%以上的孕妇怀孕期间可能使用处方药或非处方药，其中： 服用至少1种药物：90% 服用至少10种药物：4% 人均用药：4.6-13.6种 数据摘自中华妇产科杂志,现状一、孕产妇临床用药情况,15,50年来形成的共识：多种药物可导致流产、死胎、先天缺陷、遗传疾病等，且这种相关性仍在不断发现中。,现状二、与孕产期用药相关 疾病的不断出现,16,已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物,17,已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物,18,已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物,19,“录音门”；“弃婴门”；“分药门”,现状三、医疗风险,社会对医疗服务的要求越来越高 公众对医疗服务差错的“零容忍” 医疗行业的形象不断被“妖魔化” 医患关系高度紧张，出现信任危机,20,做出的努力,近年来，医务人员和孕妇，乃至全社会，对妊娠期用药的风险意识明显提高，相关知识日渐丰富；针对药物致畸的三级预防，卓有成效，尽管有许多新药上市，先天缺陷的比例控制在3%-4%，并无增长。 三级预防的开展： 1级：药品的上市前监督和上市后监督； 2级：防止有缺陷的胎儿出生； 3级：出生后的早期干预和治疗。,21,如何规避孕产期药源性损害的医疗风险？,加强药物临床应用管理； 规范医务人员诊疗行为！,如何规范,22,实际情况是：,患者困惑：我吃的药对胎儿有影响吗？这一胎能否留下？ 医生困惑：我为孕产妇开的药对胎儿有影响吗？ 药师困惑：医生给该孕产妇开的药合适吗？,23,案例,2009年期间，有一孕妇曾在我院门诊就诊，医生给她开具的处方药品中其中有一个为西米替丁片，患者后来拿西米替丁片的说明书来投诉，说医生给她开具了孕妇禁用的药品，并声称如果她的小孩出生后有什么问题的话要我们医院负责。 西咪替丁片.doc 其他资料.doc,24,国外：FDA (美国食品药物管理局)妊娠期药物风险分类（2000年） 美国食品药物管理局根据药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X 5个级别。,25,FDA分类意义,妊娠期用药时可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定是否使用。 A类：可安全使用； B类：有明确指征时可以选用； C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否 选用； D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用； X类：禁用。,26,国外：欧洲妊娠期药物风险分类（2007年） 首选药物 次选药物 单次用药 具有潜在致畸性药物 禁忌用药物,27,国内： 中国药典临床用药须知（2010年版） 药品说明书 中国国家处方集 抗菌药物临床应用指导原则 糖皮质激素类药物临床应用指导原则,28,用药依据? 2010年版药典临床用药须知在附录中收载了“美国FDA妊娠期药物安全性分级”表，并在每一个涉及孕妇使用的药品品种“注意事项”中注明了其FDA分级。表明“FDA分级”在我国正式具有了法律效力！ 药典附录美国FDA分级表.doc 国内资料对比.doc,29,资料对比,1.沙丁胺醇片药品说明书写明：“孕妇禁用”；但产科学、广东省常见病基本诊疗规范在治疗早产时都利用其抑制子宫收缩的作用，用于推迟分娩以争取新生儿存活；按FDA分级为C级，即是说在权衡早产婴儿死亡和足月产婴儿存活的利弊中应该选用。 2. 国内解热镇痛药说明书，除了少部分含对乙酰氨基酚成份的药品说明书写“孕妇慎服”外，大部分说明书都写“孕妇禁用、避免使用、不宜使用”等内容。但按FDA分类，乙酰氨基酚在整个妊娠期间都为B级，布洛芬（B、D如在妊娠晚期或临近分娩期用药），萘普生（B、D如在妊娠晚期或临近分娩期用药），吲哚美辛（B、D如在妊娠晚期或持续使用超过48小时），即是说在妊娠早、中期如有发热指征时短期使用上述这些退热药都是可以的。 3. 国内大部分头孢类抗菌药物说明书都写“安全性尚未确定、孕妇慎用、权衡利弊使用”等字眼。但按FDA分类，绝大部分头孢类药物都为B级，只要有用药指征是可以选用的。,30,国内资料对比说明：,我国药厂水平参差不齐，药监部门监管不到位，由厂家负责书写的药品说明书内容还很不规范，严谨性、依时俱进性都受到质疑。中国药典临床用药须知的内容还是相对严谨的，有些内容甚至比厂家说明书还更依时俱进。因此我们临床药学室还是将中国药典临床用药须知作为合理用药的第一依据。,31,中成药的妊娠分级,中成药尚无FDA分级资料，建议按如下标准划分： A级：基本上没有。 B级：少部分安胎药：例如孕康口服液 、保胎灵、滋肾育胎丸等。 C级：相当于说明书中“慎用”、“孕妇用药的安全性尚未建立 ”、“尚不明确”等，选用时要小心谨慎，服用后要细心地观察有无不良反应出现，如有就必须立即停止服用，如没有就可继续使用，同时应按说明书剂量给药，应及时停药。 D级：相当于“忌用”、“不适宜使用”、“应避免使用”，说明其不良反应比较明确，发生不良后果的可能性很大，经权衡利弊后如果用药后有绝对的好处可考虑选用。 X级：相当于说明书中的“禁用”，应绝对禁止使用 。,32,如何正确去解读FDA分级,不同的用药方式，可能有不同的分级。 用药方式首先分为全身用药、局部外用两大类。全身用药又分为口服给药、肠道外给药（是指静脉注射、肌注、吸入、直肠给药等非经肠道吸收而进入全身血液循环的给药方式）。局部外用包括皮肤外用、眼部给药、耳部给药、鼻腔给药、牙科给药、阴道给药等。 只有少部分药物给药方式不同，分级也不同。例如： 庆大霉素局部外用（眼、耳、皮肤使用）为C级，全身用药（肠道外给药）为D级；双氯芬酸局部外用为C、D级，全身用药B、D级。布地萘德吸入、鼻腔给药B，口服、直肠给药为C。,33,如何正确去解读FDA分级,2. 不同的给药剂量或疗程，可能有不同的分级。 维生素类 妊娠期维生素A需要量增多，在营养合理均衡情况下无须服用，正常剂量下为A级，每天用量不宜超过6000IU；但摄入大量维生素A时有报导可能致胎儿畸形，属D级。 维生素A衍生物（类视黄醇、异维甲酸、阿维A等用于治疗痤疮和牛皮癣的药物) 对人类有致畸风险，就算在正常剂量下服用也属X级，妊娠期应禁用。 正常剂量的维生素D属A级，但使用高剂量维生素D，会导致孕妇和新生儿的高钙血症，属D级，应忌用。其他维生素类药（维C、维E、维B等）也类似。 哌替啶口服给药、注射给药都为B级，但在临床分娩时长期、大量使用则为D级。,34,3. 不同的妊娠时期，可能有不同的分级。表中大致分为以下几个时期： 妊娠早期：是指12周以前; 妊娠中期：是指12-28周； 妊娠晚期：是指28周之后； 临近分娩期：是指估计分娩前2小时 如果没有注明，是指整个妊娠期间。,如何正确去解读FDA分级,35,36,胚胎及胎儿生理特点,受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡，因而不会出现致畸现象。 受精后15-25天间：中枢神经系统分化。 受精后20-30天间：头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。 受精后24-40天间：眼、下肢分化。 受精60天后：器官分化趋完善，许多已分化完成。 受精90天后：全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以后会造成功能和发育异常。,37,致畸敏感期,从受精到产出我们将胎儿分成三阶段： 孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第8周 胎儿期（fetal state）：第9周到38周 胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期，因为胚 胎正在器官发育，亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。 故在妊娠前3个月以不用C、D、X级药物为好。,38,不同的妊娠时期，分级不同 1.可的松（C，D如在妊娠早期用药） 2.地塞米松（C，D如在妊娠早期用药） 3.厄贝沙坦（C，D如在妊娠中、晚期用药） 4.美托洛尔（C，D如在妊娠中、晚期用药） 5.磺胺嘧啶（C，D如在临近分娩时用药） 6.芬大尼（ C，D如在临近分娩时长期、大量使用）,39,4. 治疗不同的疾病，可能有不同的分级。 例如利尿药用于治疗普通水肿时与用于治疗妊娠高血压时，其级别是不同的：氨苯蝶啶（C、D）、呋噻米（C、D）、氢氯噻嗪（B、D）,如何正确去解读FDA分级,40,孕产妇用药基本原则,既要慎重、又要合理、能不用则不用； 明确指征、权衡利弊，评估分险; 选择经长期考验有安全记录的药物，尽量避免用新药； 在妊娠前3个月，尽量避免用任何药物，特别是要避免使用C、D、X级药物； 必须熟悉各种药物性能及对孕产妇、胎儿的影响； 严格掌握适应证、剂量、用药时间； 注意药物对胎儿迟发不良反应； 禁止在未经患者同意情况下，对孕妇使用已明确可导致致畸或其它危害胎儿的药物（D、X级）； 禁止对孕妇的药物试验。,41,孕产妇临床用药的遴选,医务人员应对妊娠期用药，特别是受孕期用药以及职业或环境性暴露持审慎的态度。 给孕产期妇女开具处方前要遵守孕产妇临床用药选择基本原则，并进行风险评估。 风险评估的主要依据有 药品上市前的临床毒理学研究结果 FDA妊娠用药风险分类 上市后的观察和使用经验,42,孕产妇临床用药选择基本原则：,1.孕期可用可不用的药物尽量少用，尤其是在妊娠的前3个月； 2.必须用药时，应查找妊娠期用药的依据资料，引用依据资料顺序:药典临床用药须知FDA分级表、药品说明书、教科书及其他权威资料。 3.尽量选用有效且对胎儿比较安全的药物（A、B级）。 4.当选用对胎儿可能有影响的药物时（C级），要进行风险评估，权衡利弊。,43,5.对于选用有明确证据可能对孕产妇造成损害的药物（D、X级），要与患者充分进行沟通，充分保证患者的选择权和知情权，并签署知情同意书; 6. 能用单药，就避免联合用药； 7.能用结论比较肯定的药物，就避免用尚未肯定 对胎儿是否有不良影响的新药； 8.严格掌握用药剂量，尽量选择最低剂量，并及时停药。,孕产妇临床用药选择基本原则：,44,哺乳期用药的基本原则,1. 乳母用药应具明确指征； 2. 选用进入乳汁最少、对新生儿影响最少的药物； 3. 可在服药后立即哺乳，并尽可能将下次哺乳时间推迟，有利于乳儿吸吮母乳时避开药物高峰期，还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间； 4. 乳母应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，应检测乳儿的血药浓度； 5. 对哺乳期妇女慎用的药物，应权衡利弊使用，具体资料可查找药品说明书或参考其他相关资料。例如新编药物学中的哺乳期妇女慎用的药物表格内容。 5. 若乳母必须用药，又不能证实该药对新生儿是否安全时可暂停哺乳； 6. 若乳母应用的药物也能用于治疗新生