第49章 抗恶性肿瘤药Chapter 49 Antineoplastic Drugs,昆明医学院李玛琳,第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制 抗肿瘤药物作用的生化机制,一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制,细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。 根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA）,Fig.49-1 Cell cycle,二、抗肿瘤药物作用的生化机制,干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡,第二节常用的抗恶性肿瘤药,抗代谢药 (antimetabolites) 干扰蛋白质合成与功能的药物 (drugs that influencing protine synthesis) 嵌入DNA干扰转录过程的药物 (drugs that influencing transcription process by insertion into the bacterial DNA molecules) 影响DNA结构与功能的药物 (drugs that damage the structure of DNA) 影响体内激素平衡的药物 (steroid hormones and their antagonists ),抗代谢药 (antimetabolites) （一）叶酸拮抗药,甲氨蝶呤 Methotrexate,【药理作用与机制】,竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate, FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate, FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。,【体内过程】,小剂量口服吸收较好； 分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等； 不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞； 主要以原形经肾排泄。,【临床应用】,急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血病； 小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等； 同种骨髓移植和器官移植。,【不良反应】,常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑等； 肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度； 肝毒性 ：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升高； 肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀； CNS毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等； 禁忌证：孕妇禁用。,抗代谢药（二）嘧啶拮抗药,氟尿嘧啶 Fluorouracil 尿嘧啶 氟尿嘧啶,【药理作用与机制】,在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP），FdUMP与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成减少。FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中,影响RNA及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡,【体内过程】,口服吸收差，多采用静脉注射给药； 能较好穿透入各种组织，包括CNS； 经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从肺中呼出； 可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药。,【临床应用】,主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等； 局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。,【不良反应】,常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制； 长期全身给药可见“手足综合征”； 肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。,阿糖胞苷 Cytarabine,【药理作用与机制】,在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。,【体内过程】,不作口服，需静脉给药； 治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射； Ara-C可在各组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都经肾脏排泄；,【临床应用】,主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。,【不良反应】,主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制； 偶见肝功能障碍； 大剂量应用或鞘内注射可引起癫或精神状态改变；,吉西他滨 Gemcitabine 化学结构与ara-C相似，在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。 作用机制与ara-C类似。 终止DNA链延长的作用不如ara-C。 用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。 不良反应较少，主要为骨髓抑制。,抗代谢药（三）嘌呤拮抗药,巯嘌呤 Mercaptopurine,【药理作用与机制】,在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）的作用下生成巯嘌呤核苷酸（MPRP），即硫代次黄嘌呤核苷酸，硫代次黄嘌呤核苷酸可竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸（IMP）转变为腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP），并和腺苷酸一样可以负反馈抑制嘌呤的从头合成。,【体内过程】,口服吸收不稳定且个体差异大，在肝脏有首过效应； 别嘌呤与6-MP合用时，注意调整6-MP的用量； 原形药物及其代谢产物经肾排泄。,【临床应用】,主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。,【不良反应】,常见不良反应有胃肠道毒性和骨髓抑制。也可见肝毒性。,硫鸟嘌呤 Tioguanine 经HGPRT转化为具活性的硫鸟嘌呤核苷酸，可抑制嘌呤的生物合成，也可掺入RNA和DNA分子。 主要与DNR及ara-C联合治疗急性非淋巴细胞白血病。 胃肠道毒性比6-MP低，其他不良反应与6-MP相似。,氟达拉滨 Fludarabine 掺入DNA和RNA分子中，减少它们的合成，干扰其功能。 用于慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病。 不能口服，应静脉给药。 不良反应有恶心、呕吐、脱发及骨髓抑制等。,抗代谢药,羟基脲 Hydroxyurea 抑制核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase）， 使二磷酸核苷（NDP）不能转化为二磷酸脱氧核苷 （dNDP），从而抑制DNA合成。 口服吸收完全，主要以原形经肾排泄。 用于慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发 性血小板增多症等骨髓增殖性疾病，黑色素瘤等。 主要不良反应为骨髓抑制。,(四)核糖核苷酸还原酶抑制药,Fig. 49-2 Mechanism of action of antimetabolites.,干扰蛋白质合成与功能的药物（一）微管蛋白抑制药,长春碱类药物 长春碱和长春新碱 Vinblastine and Vincristine,【药理作用与机制】,与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成 纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期， 无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。,【体内过程】,静脉注射给药后，快速分布于各组织； 经肝脏P450酶系统代谢，从粪便排出； 肝药酶抑制药与长春碱类一同使用可增加它们的毒性。,【临床应用】,VLB用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤； VCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。,【不良反应】,VLB的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少； VCR的主要不良反应是神经毒性； 两药共有的不良反应有胃肠道反应、脱发及注射外渗时的局部毒性。,长春瑞滨（去甲长春碱） 是一个新型的半合成长春碱类药物，作用机制同VLB和VCR。 口服生物利用度个体差异较大。 给药后经肝药酶代谢，肝药酶抑制药可增加其毒性。 与其他药物联合治疗非小细胞肺癌。 不良反应有白细胞减少、轻微的感觉神经障碍、胃肠道反应和局部毒性等。,紫杉碱类药物 紫杉醇 Paclitaxel,【药理作用与机制】,与-微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于GM期。,【体内过程】,静脉注射给药； 大多数药物与血浆蛋白结合，主要经肝P450酶系统代谢，由胆道排泄； 少数药物以原形由尿液排出。,【临床应用】,用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等 上皮性肿瘤。,【不良反应】,急性超敏反应； 中性粒细胞减少； 心脏毒性； 其他外周神经感觉障碍、脱发等。,紫杉特尔 Taxotere 作用机制和体内过程与paclitaxel相似。 作为一线药物治疗转移性乳腺癌有较好疗效，也可用于治疗卵巢癌、头颈部癌和非小细胞肺癌。 易溶于水，较少发生急性超敏反应。 可引起外周神经感觉障碍，恶心、呕吐等胃肠道症状。,雌莫司汀 Estramustine 是人工将一个estradiol分子和一个mechlorethamine分子结合在一起的化合物。 与微管相关蛋白（microtubule- associated proteins, MAP）结合，并使MAP从微管蛋白上解离，从而抑制微管的装配和解聚，使细胞停滞于分裂中期。 用于治疗转移性前列腺癌，特别是激素抗拒性前列腺癌。 不良反应为恶心，有时出现顽固性呕吐。,干扰蛋白质合成与功能的药物(二)干扰核糖体功能的药物,三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 Harringtonine and Homoharringtonine 抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。 主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。 不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例有心肌损害。 应作静脉缓慢滴注，不作静脉推注和肌内注射。,干扰蛋白质合成与功能的药物(三)影响氨基酸供应的药物,左旋门冬酰胺酶 L-asparaginase 催化门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而抑制它们的生长。 正常细胞能自身合成门冬酰胺,故影响较小 静脉或肌内注射给药。 用于淋巴系统的恶性肿瘤,尤其是急性淋巴细胞性白血病和T细胞性淋巴瘤。 主要不良反应是超敏反应,多见于第二次给药后,嵌入DNA干扰转录过程的药物,放线菌素D 蒽环类药,Drugs that influencing transcription process by insertion into the bacterial DNA molecules,放线菌素D Dactinomycin D 通过分子中的一个苯氧环结构连接两个等位的环状肽链，此肽链可与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成。 抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。 常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显。,蒽环类药 Anthracyclines 柔红比星（daunorubicin, 柔红霉素, daunomycin, DNR） 多柔比星（doxorubicin, DOX, 阿霉素, adriamycin, ADM） 表柔比星（epirubicin, EPI） 伊达柔比星（idarubicin, 去甲氧柔红霉素, demeth