中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017版)病理解读,目 录,GIST定义及标本要求,GIST的病理诊断和辅助检测,野生型GIST,小GIST和微小GIST,原发完全切除GIST的危险度评估,规范GIST病理诊断报告,01 GIST定义及标本要求,GIST定义,少数病例涉及其他分子改变，包括SDHx、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突变 ，以及产生ETV6-NTRK3、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1等融合基因,标本要求,手术后的标本，应在离体后30min内，采用足够的3.7%中性缓冲甲醛液（至少3倍于标本体积） 完全浸泡固定,对于直径2cm的肿瘤组织，必须每隔1cm予以切开，达到充分固定。,固定时间：12-48h。 以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性,有条件的单位，应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。,02 GIST的病理诊断和辅助检测,GIST病理诊断和辅助检测,组织学上，依据瘤细胞的形态分类：,即使为同一亚型，GIST的形态在个例之间也可有很大的差异，包括瘤细胞密度、瘤细胞异型性、核分裂象计数和生长方式等。,GIST的特殊形态： 多形性细胞（上皮样细胞型GIST、梭形细胞型GIST） 间质可呈硬化性，可伴有钙化（特别是小GIST，偶可呈黏液样） 嗜伊红色的丝团样纤维小结（发生于小肠的GIST内常可见）,1、基本诊断,GIST病理诊断和辅助检测,2、靶向治疗后的GIST,部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化,可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应,可发生坏死和/或囊性变,GIST病理诊断和辅助检测,2、靶向治疗后的GIST,轻微效应：0-10%,根据靶向治疗后所发生的坏死变性区域在肿瘤内所占的比例，推荐组织学效应：,低度效应：11-50%,中度效应：51-90%,高度效应：90%,部分经靶向治疗的GIST可失表达CD117、发生横纹肌肉瘤分化或去分化等改变。,GIST病理诊断和辅助检测,CD117,Ki-67,DOG1,CD34,琥珀酸脱氢酶B(SDHB),3、GIST的免疫组织化学,采用：,疑为SDHA突变或BRAF突变时，可酌情增加SDHA或BRAF标记 Ki-67临界值的设定与GIST危险度或预后的相关性尚有待进一步研究,GIST病理诊断和辅助检测,4、GIST的分子检测,有助于一些疑难病例的诊断、指导临床治疗和预测分子靶向治疗药物的疗效。,二代基因测序（NGS）与液体活检在GIST 领域中报道较少，但有少数研究发现其可检测到少见突变类型，并可能提早发现继发基因突变，具有潜在的可应用性。,检测方法：聚合酶链反应（PCR）扩增直接测序,GIST病理诊断和辅助检测,（1）对疑难病例应进行C-KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST诊断。 （2）术前拟用分子靶向治疗者 （3）所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗； （4）原发可切除GIST手术后，中高度复发风险，拟行分子靶向治疗； （5）鉴别野生型GIST； （6）鉴别同时性和异时性多原发GIST； （7）继发性耐药需要重新检测。,存在以下情况时，应该进行分子检测：,GIST病理诊断和辅助检测,检测基因突变的位点：,C-KIT基因：9、11、13和17号外显子,PDGFRA基因：第12、14和18号外显子,继发耐药的患者，增加检测C-KIT基因的第14和18号外显子,优先检测,GIST病理诊断和辅助检测,原发C-KIT基因第11号外显子突变可表现为多种突变类型。其中缺失突变的生物学行为较点突变等非缺失突变更差，表现为自然预后差、甲磺酸伊马替尼治疗有效时间相对较短，其对甲磺酸伊马替尼耐药的后续酪氨酸激酶抑制剂治疗选择具有一定价值。,野生型GIST的发病率较低，多数单位尚不能开展相应的分子检测，可转至有条件的单位进行。,GIST病理诊断和辅助检测,5、GIST的诊断思路和标准,03 野生型GIST,野生型GIST,野生型GIST特指病理诊断符合GIST但分子检测无C-KITPDGFRA基因突变者。约85%的儿童GIST和10%-15%的成人GIST为野生型GIST。,野生型GIST,（1）无综合征相关的SDH缺陷性GIST： 发生于儿童和青年人，女性多见。 肿瘤发生于胃，镜下常呈多结节性或呈丛状生长方式，瘤细胞呈上皮样，也可为混合型，约50%的病例于淋巴管内可见瘤栓，10%左右的病例于区域淋巴结内可见瘤转移，免疫组织化学标记显示瘤细胞可表达CD117和DOG1，但SDHB表达缺失。 分子检测显示约半数病例SDH亚单位（SDHA、SDHB、SDHC 或SDHD）功能丧失性胚系突变，其中约30%为SDHA 突变（多为胚系突变）， 免疫组织化学SDHA失表达，20%为SDHB、SDHC 或SDHD突变。另半数病例SDHC促进子高甲基化和SDH复合体表观基因沉默，常过表达胰岛素样生长因子受体1R(IGF1R)。,1、SDH缺陷型GIST（约占野生型GIST的半数）：,野生型GIST,（2）Carney 三联征相关性GIST(Carneytriad) ： 无家族性，可伴发肺软骨瘤（常为多灶性） 和肾上腺外副神经节瘤。 仅22%的病例同时合并三种肿瘤，53%同时有GIST和肺软骨瘤，24%同时有GIST和副神经节瘤。 其他可伴发的肿瘤：嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤和食管平滑肌瘤。 由SDHC甲基化所致，标记SDHB为阴性， 标记SDHA为阳性； （3）Carney-Stratakis综合征相关性GIST： 是一种遗传学疾病，为常染色体显性遗传，不全外显。 由SDHB（10%）、SDHC（80%）和SDHD（10%）的胚系失活性突变所致，突变导致蛋白表达丢失，标记SDHB为阴性。,野生型GIST,2、BRAF突变型GIST：,占野生型GIST 的3%-7%，好发于小肠（56%）其次为胃（22%）。 组织形态上多为梭形细胞型，免疫组织化学标记仍显示CD117（+）、DOG1（+）。 分子检测显示BRAF 基因第15号外显子（ p.V600E ） 突变。少数情况下为甲磺酸伊马替尼耐药性二次突变。 BRAF 免疫组织化学抗体VE1可帮助识别BRAF 突变型GIST。,野生型GIST,3、NF1相关性GIST,GIST 在NF1患者中的发生率为7%。 NF1相关性GIST的患者年龄相对较轻，肿瘤多发生于空肠和回肠，常为多结节性，常伴有ICC的增生。 分子检测显示NV1功能丢失性胚系突变，但无热点突变，可为插入/缺失或框内移位突变、错义突变。,4、K/N-RAS突变型GIST,原发耐药GIST或KIT/PDGFRA突变型GIST可发生RAS突变。,野生型GIST,5、四重野生型GIST,无KIT/PDGFRA/SDHx/NAS-P（KRAS，BRAF，NF1） 信号通路异常，包括PIK3CA突变、ETV6-NTRK3、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1融合基因等，以及FGFR1突变、NF1综合征以外的NF1 突变和MYC相关因子X（MAX）突变等。,04 小GIST和微小GIST,小GIST和微小GIST,大多数小GIST或微小GIST病例在临床上呈良性或惰性经过，但确有极少数病例显示侵袭性行为， 尤其是核分裂象计数5/50HPF或10/50HPF者,05 原发完全切除GIST的危险度评估,原发完全切除GIST的危险度评估,GIST的危险度评估适用于原发完全切除的GIST,核分裂象计数 （50HPF）,肿瘤大小,肿瘤原发部位,肿瘤是否破裂,评估参数,原发完全切除GIST的危险度评估,各类活检标本，包括细针穿刺活检、芯针穿刺活检和内镜活 检等,已发生复发和/或转移的GIST,经过靶向治疗的GIST,SDH缺陷型GIST,原发完全切除GIST的危险度评估,原发可切除GIST术后复发风险评估系统包括：,美国国立卫生研究院（ NIH，2008改良版） WHO（2013 年版） 美国武装部队病理研究所（AFIP） 美国国家综合癌症网络（ NCCN） 指南（ 2016年第2版） 热像图和列线图（诺模图，Nomogram）,鉴于便捷性与操作简单性，CSCO胃肠间质瘤专家委员会推荐沿用NIH2008改良版。,原发完全切除GIST的危险度评估,原发GIST切除术后危险度分级（NIH 2008 改良版）,原发完全切除GIST的危险度评估,WHO 2013 年版,注：a 给予AFIP1784例患者的研究；b 病例数较少；GIST：胃肠间质瘤；AFIP：美国国防病理学研究所,原发完全切除GIST的危险度评估,原发GIST 疾病进展风险评价表（AFIP 分类）,注：GIST ：胃肠间质瘤；* 基于肿瘤相关死亡和肿瘤转移而定义；数据来自1055 例胃GIST，629 例小肠GIST，144 例十二指肠GIST 和111 例直肠GIST ；- 这些组以及食管和胃肠道外GIST 的病例数少，不足以预测恶性潜能,原发完全切除GIST的危险度评估,2016 年第2 版NCCN 指南中GIST 的生物学行为预测,2016 年第2 版NCCN 指南中小肠GIST 的生物学行为预测,原发完全切除GIST的危险度评估,GIST危险度 评估热点图,原发完全切除GIST的危险度评估,GIST 危险度评估列线图,06 规范GIST病理诊断报告,规范GIST病理诊断报告,病理报告应该规范化，必须准确地注明肿瘤原发部位、肿瘤大小、核分裂象计数（50HPF）和肿瘤破裂等情况。 一些临床病理形态指标（ 如血管浸润、神经浸润、脂肪浸润、黏膜浸润、肿瘤性坏死、异型性、肌层浸润、围绕血管呈项圈样等） 可反映在GIST病理报告中。 病理报告中应附有免疫组织化学标记结果，分子检测结果可另附。,规范GIST病理诊断报告,胃肠间质瘤病理学 诊断报告推荐格式,Thank You !,