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老年人用药特点及合理用药原则(初晓艺 林鑫)第一部分 概述老年人一般指年龄超过65岁以上的人。随着社会经济的发展和医学的进步,人民生活水平和医疗保健水平的普遍提高,人类的寿命也随之延长,人口老龄化日益明显。我国巳逐步进入老龄化社会,预计到2020年全国60岁以上人口将超过2.4亿,到2050年将达到峰值4.4亿,约占全国总人口的1/4。老年人身体内各器官和组织发生衰老性改变,药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程中发生明显的变化,不同于青壮年。老年人的合理用药应当引起特别重视。一、老年人的生理特点老年人生理生化功能通常会发生较大改变,主要表现在:(1) 身体形态的改变 老年人因毛发髓质和角质退化可发生毛发变细及脱发,黑色素合成障碍可出现毛发及胡须变白,皮肤弹性减退,皮下脂肪量减少,细胞内水分减少,可导致皮肤松弛并出现皱纹,尤其是清除自由基及其过氧化物能力明显降低,脂褐质堆积在基底层细胞中,形成特异性的“老年斑”。晶状体弹力下降,睫状肌调节能力减退,出现老花眼。机体成分中代谢不活跃的部分比重增加,脂肪等结缔组织比例增加,组织及细胞内水分减少,细胞数量减少,出现肌肉、脏器萎缩等。机体代谢和解毒能力下降,免疫功能减退,易患感染性疾病。(二)神经系统的改变在神经系统,老年人大脑的重量较一般正常人减轻2025,脑血流量减少,大脑皮质和脑回萎缩,使脑不同部位的神经元有不同程度的减少,中枢神经元递质合成减少。脑内酶活性减弱,中枢神经系统有些受体处于高敏状态,药物在小剂量可产生治疗作用,常规剂量即可引起较强的药理反应,出现耐受性降低现象。老年人出现明显的脑血管硬化,脑血流阻力加大,氧及营养素的利用率下降,脑功能衰退并出现某些神经系统症状,如记忆力减退,健忘,失眠,甚至产生情绪变化及某些精神症状。(三)心血管系统的改变在心血管系统,老年人心血管功能的退化主要表现在心肌萎缩,逐渐发生纤维样变化,心肌收缩力减弱,泵效率下降,每分钟有效循环血量减少,心脏充盈受限制;心脏收缩期延长,使心肌耗氧和能量需要增加,对应激适应性降低;65岁老年人冠状动脉血流量较青年人下降约35%,血管弹性减弱,外周阻力增大,血流速度减慢,为维持脑血流量不变,肾与肝血流减少。血管生理性硬化渐趋明显,多伴有血管壁脂质沉积,易发生心血管意外,如脑出血、脑血栓等。血管对血压的调节作用下降,故老年人血压常升高;压力感受器敏感性下降,易发生直立性低血压;脏器组织中毛细血管的有效数量减少及阻力增大,易发生组织器官的供血障碍。(四)呼吸系统的改变老年人肺活量及肺通气量明显下降,残气量增加,动脉血氧分压也降低,肺泡数量减少,有效气体交换面积减少,气体交换效率明显下降;肺泡、气管及支气管弹性下降,易发生肺泡经常性扩大而出现肺气肿。组织血流速度减慢,细胞呼吸作用下降,对氧的利用率下降。(四)消化系统的改变老年人出现牙齿脱落或磨损,以及牙周病和口腔组织萎缩性变化,影响咀嚼和消化功能。味觉和嗅觉降低,并出现味觉、嗅觉异常,影响食欲;消化道黏膜萎缩,消化运动功能减退,胃排空时间延长,肠平滑肌张力下降,肠蠕动减慢等易导致消化不良及便秘。肝体积和肝血流量减少,肝微粒体氧化功能下降,细胞色素P450含量下降,药物首过效应减弱,生物利用度增加。消化腺体萎缩,消化液分泌量减少,消化酶活性降低,消化能力下降。(五)泌尿系统的改变老年人肾脏萎缩变小,肾血流灌注量降低,肾小球滤过率降低,肾小管分泌能力和重吸收能力下降,肾肌酐清除率降低,肾功能减退。膀胱逼尿肌萎缩,括约肌松弛,常有多尿、遗尿和尿失禁等现象。老年男性前列腺多有增生性改变,可致排尿发生困难。(六)内分泌系统的改变老年人内分泌系统的器官、组织、细胞及激素受体发生结构、功能改变,呈病理性减退,也有少数内分泌器官功能加强。一般认为随着年龄增加,老年人血清中去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、血管加压素、胰岛素、心钠素、泌乳素水平明显升高;生长激素、肾素、醛固酮、三碘甲状腺原氨酸(T3)水平显著下降;女性更年期后体内雌激素大幅度减少。老年人甲状腺逐渐呈生理性老化,松果体逐渐退化,褪黑激素分泌量下降。老年人胸腺退变和萎缩,致使血清中胸腺激素水平逐渐下降。性腺功能降低,激素受体数量减少而致对促甲状腺素、生长激素、糖皮质激素等的敏感性改变,使老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均下降。(七)其他方面的改变老年人免疫球蛋白随年龄增长而下降,此外老年人自身免疫抗体出现的频率较高。红骨髓逐渐减少,骨髓中有核细胞数减少,白细胞总数降低,血液粘稠度高,凝血因子增多,使老年人常处于高凝状态。肝细胞数目减少、纤维组织增多,解毒能力和合成蛋白的能力下降,血浆白蛋白减少,球蛋白相对增加,影响血浆胶体渗透压,导致组织液的生成及回流障碍,易出现水肿。二、老年人合理用药意义充分了解老年期各系统、器官和组织的生理、生化功能和病理、生理学所发生的特征性改变,了解老年人药动学和药效学的改变特点,以及老年人对药物的敏感性和耐受性发生的改变等,对于减少或避免药物不良反应,合理指导老年人的临床用药尤为重要。同时,老年人随着增龄患病的机会增多,因此服药次数会增加,不少老年病人的服药种类也比较繁杂。老年人的合理用药应当引起特别重视,才能提高药物的疗效,避免和减少药物的不良反应。老年人用药的不良反应率明显增高,主要原因是:老年人基础疾病较多,用药品种较多,而且用药时间比较长,容易出现药物相互作用和药物积蓄;老年人的药动学特性发生改变,药物的生物转化减慢,血药浓度常保持在较高水平,不良反应可能增加;随年龄增加,体内稳态机制变差,药物效应相对增强;老年人各系统,尤其是中枢神经系统对多种药物敏感性增高;人体的免疫机制随年龄增加而发生改变,可能出现变态反应。第二部分 老年人用药特点及合理用药原则一、老年人药动学特性的改变(一)药物吸收随着年龄的增长,老年人机体将发生许多生理变化,进而改变药物从胃肠道吸收和非口服途径(肌内注射、皮下注射、皮内注射等)的吸收。胃酸缺乏,胃液pH升高、胃排空延缓、小肠吸收面积减少、胃肠及肝血流量减少都会影响口服药物的吸收。1. 胃酸缺乏 老年人胃肠道活动减弱,胃壁细胞功能减退,胃酸分泌减少(胃酸分泌量仅为20岁年轻人的25%35%),胃内酸度降低,而且胰腺胰蛋白酶分泌液减少。胃液pH升高将直接影响弱酸性药物和弱碱性药物的解离度、脂溶性,从而影响药物的吸收。一些酸性药物如巴比妥类、地高辛因pH升高解离部分增多,而使吸收减少,造成起效慢,对弱碱性药物则可能吸收增多。地高辛可在胃酸中转化为活性代谢产物去甲地西泮,在pH为3时其吸收较pH为6时快。代谢物的血药浓度高。四环素等也因溶解度降低减少吸收,但对青霉素G等在酸性环境中不稳定的药物则吸收可能增加。2. 胃排空速度减慢 无论是酸性还是碱性药物,大多数由小肠吸收,而老年人胃肠道肌肉纤维萎缩,张力降低,胃排空速度减慢,致使大多数药物进入小肠的时间延迟,吸收速率降低,血药浓度达峰时间延迟,峰浓度降低,影响药效的发挥。3. 消化道面积减少 老年人小肠粘膜表面积减少,心输出量降低和胃肠动脉硬化而致胃肠道血流减少,消化道黏膜吸收面积可减少30%左右。胃肠功能的变化对被动扩散方式吸收的药物几乎没有影响,如阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松、复方新诺明等。但由于老年人胃肠道某些主动转运系统功能降低,具有膜转运功能的糖蛋白含量下降,对于按主动转运方式吸收的药物,如铁剂、半乳糖、葡萄糖、钙剂和维生素B1、维生素B6、维生素B12及维生素C等,需要载体参与吸收的药物老年人均吸收减少,营养素的吸收也减少。4. 胃肠道内消化液减少 老年人肠内液体量也相应减少,将使一些不易溶解的药物如氨苄西林、地高辛、甲苯磺丁脲等吸收减慢。老年人肠蠕动减慢,张力提高,并伴有胆汁和肠道消化酶的减少,使一些药物长时间停留在肠道内,利于大多数药物吸收,也易发生不良反应。患者的便秘、腹泻和使用泻药等,均直接影响药物的吸收。5. 胃肠及肝血流减少 人类从19岁到86岁,心输出量每年递减约1%。老年人心输出量的减少,使肠道和肝血流量较正常成年人减少40%50%,若伴有心功能不全,则使地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪等药物的吸收明显减少。但是肝血流量减少也会使一些主要经肝消除的药物如普蔡洛尔、利多卡因等首过效应降低,消除速率减慢,相应血药浓度升高,甚至产生不良反应,并非药物吸收增加导致,须适当调整给药量。老年人局部血液循环差,肌肉或者皮下注射给药时,可因老年人局部循环差及肌肉萎缩、血流减少,使药物吸收速率下降,因此急症患者宜采用静脉给药。老年人对某个具体药物的吸收利用,应综合上述因素判断,再进行剂量的调整。(二)药物分布药物分布既影响药物的储存蓄积、消除速率,又影响药物的疗效和毒性。老年机体组成成分、血浆蛋白结合率、组织器官的血液循环、体液的pH以及组织器官与药物的亲和力等都有不同程度的变化,从而影响药物的体内分布。老年人药物分布的变化特点是水溶性药物表观分布容积减小,血药浓度升高;而脂溶性药物表观分布容积增大,药物作用时间延长;血浆蛋白结合率高的药物,游离药物浓度升高,药效增强,甚至出现毒性反应。老年人药物分布的变化主要涉及下列因素:1.机体组成变化 机体的组成成分是影响药物分布的重要因素之一。人体的脂肪和体重的比例逐渐增大,有效组织体积随年龄增长而减少。老年人脂肪组织增加,体内脂肪比例增加2540(男性稍低于女性),而总体液及非脂肪组织减少,在2075岁期间,总体液与体重的比例减少1520(主要是细胞内液的减少),使药物分布容积减少。加上心肌收缩无力,心血管灌注量减少,故影响药物的分布。由于脂肪组织的增加,脂溶性药物如氯氮卓、地西泮等更容易分布到周围脂肪组织中,使分布容积增大;亲水性药物如乙醇、吗啡、奎宁、对乙酰氨基酚、安替比林、哌替啶等在老年人组织中的分布容积减小,血药浓度增加。有报道50岁以上老年人乙醇、吗啡、哌替啶等的分布容积减少,血药峰浓度值较50岁以下者约高70。2. 血浆蛋白结合率减低 年龄本身并不影响药物与血浆蛋白结合的能力,但许多报告认为老年人血浆白蛋白浓度下降15%20%。尤其在营养状态差、病情严重或极度虚弱的老年人下降更为明显。由于白蛋白是血浆结合蛋白的主要成分,老年人血浆白蛋白减少,直接影响药物与蛋白的结合,应用蛋白结合率高的药物如普蔡洛尔、苯妥英钠、甲苯磺丁脲、地西泮、华法林、氯丙嗪、洋地黄毒苷和水杨酸盐、吗啡、哌替啶等,可因结合量减少使血中游离药物浓度增高,表观分布容积增大,导致药物作用增强,甚至出现毒性反应。如老年人应用成人剂量的华法林,因血中具有活性的游离药物比结合型药物多,常规用量就有造成出血的危险。注射等剂量的哌替啶在老年人血浆中的游离药物浓度比年轻人高约1倍,总浓度也较高。吗啡在老年人血浆蛋白结合率降低,使该药对老年人镇痛效果更好。药物相互作用也影响药物蛋白结合率,当老年人同时应用两种或多种药物时,可通过竞争蛋白结合部位引起药物蛋白结合率和分布容积的改变。对于高蛋白结合率药物通过竞争置换作用,容易引起毒副反应。如老年人合并使用吲哚美辛和甲苯磺丁脲时可引起严重低血糖反应,合并应用保泰松与华法林引起严重出血。游离药物浓度增加,也常使消除加速,药物半衰期缩短。3. 年龄与药物的分布容积 老年人体液总容量减少,因此给药量要相应减少,特别是地高辛、胺碘酮、溶栓药物等。年龄对分布容积的影响目前尚无一定的规律。分布的增加、减少或不变主要取决于药物本身,如安替比林、地西泮、氯氮卓、地高辛的分布容积与年龄呈正相关,而乙醇则呈负相关,奎尼丁、硝西泮、华法林、保泰松、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等的分布容积不随年龄而改变。(三)药物生物转化肝脏是药物代谢的主要场所,肝脏生物转化功能随年龄增长而相应降低。老年人由于肝脏重量减少,有功能的
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