药物毒理学 Drug Toxicology,一、药物毒理学的定义 药物毒理学: 研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学。 药物: 是指用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质，是人类与疾病作斗争的重要武器。,第1章 绪 论,药品对人类而言是一把双刃剑，可以防止疾病，同时也可因为不良反应危害人类。世界卫生组织统计资料显示，各国住院病人药物不良反应发生率为10-20%，5%因用药不当死亡，在全世界死亡人口中有13死于用药不当。在美国，因用药不当死亡人数居心脏病、癌症、中风之后，排名第四！,在我国不合理用药占用药总数的11-26%。我国每年有5000多万人次住院，其中因药物不良反应住院的有250多万，因此死亡者近20万！还有因滥用抗生素引起的中毒性耳聋上百万，药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损害、致细胞突变等药源性疾病的发病率已达30%！,药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可以用于预防、诊断和治疗疾病的物质； 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体产生有害作用的物质。 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物在剂量绝对或相对过大，以及在治疗剂量下都可能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。,药物毒理学运用毒理学的原理和方法对药物进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制, 目的在于降低药物对人类健康的危害程度。 研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学（drug toxicodynamics），又称药物毒效学； 研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒性代谢动力学（drug toxicokinetics），又称药物毒代学。,药物毒理学作为一门基础学科，与其它生命科学如药理学、毒理学、生物学、生理学、生化学、病理学及统计学等有着广泛的联系； 同时它也是一门应用科学，在指导新药筛选、新药安全性评价及临床安全合理规范用药，保障人类的健康方面发挥着重要的作用。 药物是人类用以防治和诊断疾病的特殊商品，如果没有对症下药，或用法用量不适当，均会影响人的健康，甚至危及生命。药品的基本要求是安全有效、质量可控。药物毒理学特别关注由于用药所产生的机体损害性变化。,早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。 现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。,二、药物毒理学的发展史,二甘醇磺胺酏剂 药物：二甘醇磺胺酏剂，治疗感染； 时间: 1937； 国家: 美国； 危害：107人肾功能衰竭死亡； 原因： 意义： 这次事件促成了美国食品、药品和化妆品法法案的确立和美国FDA（Food and Drug Administration，食品药品监督管理局）的成立。 法案要求在美国新药必须经过FDA的安全性检查，被批准后才可合法上市销售。,沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐； 时间: 1957年上市； 国家: 欧洲、日本等地； 危害：海豹畸形； 原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告 意义： 美国FDA当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，从而避免了此次灾难。 此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。 美国也由此对食品、药品和化妆品法做了重大修改，确定了新药上市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDA提供临床实验证明的安全性和有效性的信息；同时规定FDA有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安全性的药品从市场上取缔。,拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂/胆固醇血症； 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口； 危害：横纹肌溶解症，肾损害； FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; 鼻塞； 含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）； 危害：出血性脑卒中； FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。,氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素； 治疗：感染性疾病； 危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。,严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。,三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是： 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用，为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提供理论和实践依据； 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新药开发失败，提高药物研发成功率。,药物毒理学研究的领域,1、描述性毒理学（drug descriptive toxicology） 主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即期临床试验） 2、机制毒理学 通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。 例如，检测代谢酶谱的变化，可以预测有无潜在的药物相互作用，是否有可能引起有毒中间体和活性氧的增加；研究药物毒性作用与药物化学结构的关系，可以为设计和优化安全有效的药物化学结构提供重要信息。 意义：危险性评估，指导药物的设计。,3、药物管理毒理学 主要是指国家药政部门根据药物描述毒理学和机制毒理学研究资料以及相关的法规，制定允许药物进入临床研究和上市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究的指导原则及上市后药物不良反应监测的规定。 药物管理毒理学的研究内容有：药品管理法、药品管理法实施办法、新药临床前安全性评价研究的内容与要求、新药临床安全性评价研究的要求、GLP和GCP（Good Clinical Practice，优良临床试验规范）及其实施办法、新药非临床研究的技术指导原则、新药临床研究(安全性部分)的技术指导原则、新药上市后安全性评价的流行病学调查要求、以及其他与药物安全性有关的规定等。,1发现毒理学的兴起和发展 发现毒理学（discovery toxicology）是指在新药研发早期即新药发现阶段，与药效学筛选、药理学机制及药动学等研究并行开展的，对新化合物实体（new molecular entities, NMEs）的毒理学研究。通过早期药物毒性筛选，可以及时发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研究开发的化合物或化学结构，更客观、更科学地评价NMEs的开发前景，从而降低药物创新费用，提高研发成功率。,四、药物毒理学的发展与展望,23R原则的倡导和实施 药物毒理学的研究方法主要包括实验动物整体实验（体内试验，in vivo test），离体器官及培养细胞等的离体实验（体外实验，in vitro test），临床试验和流行病学调查等。 从动物的福利等因素考虑，近几十年来逐步倡导和实施实验动物使用的3R（Reduction减少、Refinement优化、Replacement替代）原则。,Reduction是指尽可能采用体外方法（如体外细胞毒性实验）或非生物学方法以减少使用活体动物的整体毒性实验。 Refinement是指在必须用动物实验的情况下，改进和完善实验程序、优化设计方案、并给动物创造一个良好的实验环境，尽量减少实验动物的痛苦和不安。 Replacement是指用其他方法替代动物达到某一实验目的。如采用没有感觉的生物材料，或用低等动物（如线虫、斑马鱼等）代替高等动物。,3新技术和新方法的应用 高通量筛选技术、转基因动物技术、基因芯片技术都已应用在药物毒理筛选的研究中。 采用各种组学技术包括基因组学（genomics）、蛋白质组学（protemics）和代谢组学（metabonamics）技术，通过观察基因表达谱、蛋白表达谱和代谢产物的变化，可以用以预测和理解先导化合物的毒性作用和毒性作用机制。,4多学科评价体系的形成。 新药研究是一项高投入、高技术、高淘汰、高风险的长期复杂系统工程。安全性是决定新药研发成功的关键因素， 但是一种化合物可能毒性很强，但是在其他方面有突出的表现，如药效学上比上市药物明显改进，或者可以作为尚无治疗手段疾病的候选药物等。 所以对于药物的研发前途要进行多学科，包括括毒理学、药理学、药物化学、药代学、遗传学、临床医学和其他相关学科如流行病学和统计学的综合评价。,药物毒理学在药物研发及应用的整体进程中，针对不同研发阶段可能出现的药物安全性问题，开展相应的药物毒性作用及其机制的研究， 该学科将在提高新药发现的成功率、保障用药安全方面发挥越来越重要的作用。,第2章 药物毒效动力学,毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的） 分类方法： 靶器官（肝、肾、造血系统） 用途（药物、化妆品、溶剂、食品添加剂） 来源（动物、植物） 毒性作用（致癌、致畸,致突变） 作用机制（巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂）,毒性物质的分类,药物对机体的有害作用亦称为药物毒性作用，药物应通过严格的安全性评价后方可使用，一般，药物在治疗剂量下并无明显毒性，但当用药剂量过高、用药时间过长或机体反应性过高时才会出现毒性。 速发性毒性作用和迟发性毒性作用：前者是于一次用药后短时间内甚至即刻出现毒性，如青霉素引起过敏性休克；后者是于一次或多次用药后经一定时间才出现毒性，如有机磷酸酯类引起的迟发性神经毒作用、某些药物长期用药可诱发肿瘤发生。 局部毒性作用和全身毒性作用：前者是指药物在用药部位直接引起的有害作用，如药物制剂对眼及皮肤的刺激作用；后者是指药物被吸收入血后分布到组织、器官所呈现的有害作用。 普遍毒性和选择性毒性：前者指药物具有普遍细胞毒性作用，如某些抗癌药；后者包括物种选择性毒性、靶器官选择性毒性等。靶器官（target organ）是药物直接发挥毒性作用的器官，如巴比妥类急性中毒引起靶器官中枢神经系统深度抑制，又如肝脏是多种药物毒性的靶器官。,第一节 药物毒性作用的分类,速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。 迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失（肝脏）。 不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转（脑神经、致癌、致畸） 。 局部毒性作用： 全身毒性作用：,第一节 药物毒性作用的分类,药物不良反应 （adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 药物不良反应包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性、依赖性。 药源性疾病(drug induced disease ): 少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。 药物毒性作用：药物对机体的有害作用称为药物毒性作用，用药剂量过高、用药时间过长或机体反应性过高时才会出现毒性。,药物毒性作用类别,药物不良反应 （adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 包括：副作用、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应