,ACTH在IS51:67685,7,婴儿痉挛的治疗现状,各国没有统一的标准方案，目前多以ACTH、氨己烯酸（VGB）、糖皮质激素为一线用药，其中糖皮质激素以强的松或强的松龙为代表。 VGB为欧洲国家的一线用药，多用于结节性硬化合并婴儿痉挛的患儿，但由于 VGB不可逆的视野缺损副作用，其使用受到了限制1。 美国以ACTH作为一线用药。 国内多以ACTH及糖皮质激素作为一线用药。 由于天然 ACTH 市场供给限制，日本则把维生素B6、合成 ACTH作为首选。 一线治疗无效或不能给予一线治疗时，可给予相对有效的抗癫痫药物如托吡酯（TPM）、丙戊酸钠（VPA）、唑尼沙胺（ZNS）、左乙拉西坦（LEV）等作为二线治疗。 药物难治性婴儿痉挛及不合并进行性神经系统变性疾病或代谢性疾病者则考虑手术治疗，方式多采用局部切除术、脑半球切除术或胼胝体切开术等。 生酮饮食可作为单独治疗或辅助治疗,8,ACTH和婴儿痉挛,1958年Sorel L等首次报道ACTH可有效控制婴儿痉挛 目前市场上可获得的ACTH有从动物垂体提取的天然ACTH和人工合成的ACTH1-24两种，疗效相似,Acta Neurol Psychiatr Belg. 1958;58:130-141.,9,ACTH治疗婴儿痉挛的研究回顾,10,波士顿儿童医院研究一：一天一次大剂量ACTH在婴儿痉挛的疗效,对于医院2011.1-2015.5期间2-24个月龄的婴儿痉挛患儿的回顾性分析。所有患儿之前未接受过ACTH或激素治疗，随访至少3个月，检查EEG变化。 ACTH用法：1次/天 主要终点是ACTH治疗14天内痉挛终止并持续3个月，同时EEG高峰节律紊乱缓解。二级终点为需干预的AE，起始ACTH 治疗时间是否影响结局，ACTH治疗14天内痉挛终止并持续到28天的患儿率。 Epilepsy 364:17738.,15,研究用药情况,强的松龙10mg， 4次/天，2周。如果1周后仍有痉挛发作，则剂量增至20mg，3次/天。 ACTH 40IU 肌肉注射，隔日1次，2周。如果1周后仍有痉挛发作，则剂量提高到60IU隔日1次。 治疗2周后，激素全部接受强的松龙15天减量治疗：强的松龙每5天减少10mg，30-20-10mg；如果是更高剂量（强的松龙60mg/天，ACTH 60IU），则按照40-20-10mg减量，每次间隔5天。 VGB每天分为2剂口服。头2次为50mg/kg/天，24 h后增加到100mg/kg/天。,如果96 h后痉挛持续存在，则进一步增加到150mg/kg/天。,Lancet 2004;364:17738. Lancet Neurol 2005;4:7127,研究结果,Lancet 2004;364:17738.,P=0.043,P=0.038,激素组,包含激素+ACTH,17,研究结果,Lancet 2004;364:17738.,18,不良反应无明显差异,Lancet 2004;364:17738.,19,UKISS系列研究结论,激素治疗婴儿痉挛的早期获益显著优于VGB治疗，随时间延长，两种治疗方案的获益逐渐趋于一致 激素治疗可更好改善无明确病因婴儿痉挛患儿的神经发育，这一优势自14月龄始至4岁持续存在。 患儿年龄越小癫痫性脑病风险越高，尽早诊断和治疗婴儿痉挛可更好预防发育障碍,Lancet 2004;364:17738. Lancet Neurol 2005;4:7127 Arch Dis Child 2010;95:3826. Epilepsia 2011;52:135964,20,NISC数据库研究,多中心、前瞻性研究。 纳入2月龄-2岁的新发婴儿痉挛患儿230例，由医生决定采用具体的标准药物治疗标准治疗定义为ACTH，口服糖皮质激素(OCS)或VGB。 治疗反应性定义： 早期反应者：起始治疗2周内临床痉挛缓解并持续3个月，且经EEG证实高度节律失常得到缓解。 晚期反应者：起始治疗2周后开始临床缓解并经EEG证实。 复发：包括起初达到治疗缓解标准，后来又出现临床痉挛或高度节律失常的孩子。 其它定义为无反应者。,Ann Neurol. 2016 March ; 79(3): 475484,21,药物治疗情况,根据PERC（小儿癫痫研究联盟）推荐进行药物治疗 a，如果治疗七天后没有临床反应 (即24小时内无婴儿痉挛症发作),剂量可以增加到20mg,每日3次。如有效则从15 - 19天10mg，4次/天开始减量,然后按照表中20天继续减量。 b，如果治疗14天没有临床反应,应考虑其它治疗。 c，副作用(如镇静、张力减退)可能减慢滴定速度。,Ann Neurol. 2016 March ; 79(3): 475484,22,ACTH治疗反应率最高，皮质 激素治疗复发率最高,Ann Neurol. 2016 March ; 79(3): 475484,23,治疗反应性与其它指标的关系,既往有癫痫发作史、抗癫痫药物用药史、中重度发育障碍的患儿治疗反应明显更差,Ann Neurol. 2016 March ; 79(3): 475484,Ann Neurol. 2016 March ; 79(3): 475484,24,研究结论,ACTH，口服糖皮质激素或VGB应作为婴儿痉挛的首选起始治疗药物 与口服糖皮质激素或VGB 相比，ACTH的疗效更佳,25,多个指南推荐ACTH作为婴儿痉挛的一线药物,注， RL 推荐级别，L 证据级别,ILAE，国际抗癫痫联盟,Neurology. 2012;78:19741980 Epilepsia, 56(8):11851197, 2015 Neuropediatrics 2016;47:139150,26,我国也将ACTH作为婴儿痉挛的一线药物,临床诊疗指南癫痫病分册（2015修订版）/编著.北京：人民卫生出版社，2015.6,27,ACTH 治疗婴儿痉挛的机制,具体机制目前尚未明确，可能的原因有： 通过负反馈调节直接和间接抑制可诱导痉挛发作的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌、释放； 刺激肾上腺皮质释放有抗惊厥作用的糖皮质激素、脱氧皮质酮、孕酮和雄性激素； ACTH作为抑制性神经递质可直接和间接作用于 GABA受体从而对抗惊厥； 刺激神经生长因子的合成，对中枢神经系统有直接治疗作用； ACTH通过影响- 羟色胺、乳酸及丙酮酸的代谢途径发挥抗惊厥作用。 。,实用医院临床杂志.2017.14.123-5 Epileptologie 2011; 28: 15 20,28,ACTH治疗IS方案,全球尚没有理想、统一的方案 美国食品药物管理局（FDA）推荐ACTH起始剂量为150IU/，每天分2次肌肉注射，连续应用2周，然后在2周内逐渐减量至停药。 英国婴儿痉挛症研究所推荐合成ACTH起始剂量0.5mg(40IU)/，肌肉注射，隔日1次，如果1周内痉挛没有得到控制，则加至0.75mg(60IU)/，连续治疗2周，然后改用口服强的松龙维持。 国内推荐： 方案一ACTH加入5%葡萄糖液静脉滴注，25IU/,观察2周，若无效，则加量至40IU/，再用2周；若有效，则维持原量再用2周。 总疗程为4周，后改为强的松治疗。 方案二：ACTH加入5%葡萄糖液静脉滴注，1 IU/kg，治疗2周，无效则加量。 目前循证证实：ACTH 2-3 IU/Kg/d疗效最佳,29,一天一次不同剂量ACTH对婴儿痉挛的疗效观察,对2010.6-2016.6期间湘雅医院接受ACTH治疗并至少随访6个月的婴儿痉挛200例患儿的回顾性研究 根据ACTH使用剂量分为1、 1.1-1.9 和 2-4 IU/Kg/d 三组，比较不同剂量ACTH的疗效和安全性,Pediatr Drugs (2017) 19:357365,30,* P0.05, vs 1 IU/Kg/d; P0.05, vs 1.1-1.9 IU/Kg/d ACTH反应：痉挛和高峰节律紊乱终止至少28天以上,Pediatr Drugs (2017) 19:357365,ACTH 2-4 IU/Kg/d疗效最佳,31,不同剂量ACTH治疗组间不良反应无明显差异,Pediatr Drugs (2017) 19:357365,32,不同剂量ACTH治疗1年内的痉挛 累积复发率无明显不同,中位随访时间为42个月（6-75个月） 总的复发率、复发后第3、6和12个月的复发率，以及平均复发时间在各组间均无显著差异,Pediatr Drugs (2017) 19:357365,33,ACTH 2-3 IU/Kg/d vs 3.1-4 IU/Kg/d治疗反应率无差异,进一步对ACTH 2-4 IU/Kg/d 组的分析显示， ACTH 2-3 IU/Kg/d 与3.1-4 IU/Kg/d组间的治疗反应率没有明显差异 2-3 IU/Kg/d 的剂量应该是更适合中国患儿的最佳剂量,Pediatr Drugs (2017) 19:357365,34,研究结论,ACTH 23 IU/Kg/d治疗婴儿痉挛的反应率与3.14 IU/Kg/d相当，但显著优于1.11.9和1 IU/Kg/d两个较小剂量的治疗，同时不良反应和复发率与其它剂量治疗组没有明显差异 ACTH 23 IU/Kg/d是适合我国婴儿痉挛患儿的最佳剂量,35,疗程：2W，第一周医院，第二周（家庭病房或门诊） 用法：1-2U/Kg 每天两次，Q6 第一次AM9:00 第二次 PM3：00， 注射部位：臀大肌 深度大于2.5ml注射针头2/3（略大即可） 溶媒：注射用水 1:1配伍 用多少抽多少单位 注意事项： 1注射后 1小时 测血压 2小时测血压。4小时 测血糖。心电监护。 2第一周：医院注射，观察后无不良反应后出院带药。 3第二周：带药后门诊注射（家庭病房等）建议测血压血糖（很多患者反馈不测） 4左右交替注射，注射后热敷，可以用喜辽妥等涂抹,ACTH肌注治疗婴儿痉挛流程,深圳儿童医院神经科护理组,36,总 结,国内外指南均推荐ACTH为婴儿痉挛的一线治疗用药 缺乏统一的ACTH治疗方案，但指南推荐小剂量ACTH，疗效与大剂量相似，但耐受性更好 早期应用ACTH可提高临床缓解率，且可能对于隐源性婴儿痉挛患儿有更好的改善神经发育的作用 我国研究提示，ACTH 23 IU/Kg/d是适合我国婴儿痉挛患儿的最佳剂量,ACTH在肾病综合征(NS)中的应用,ACTH治疗肾综的机制探讨,ACTH与黑素皮质素家族,Nat. Rev. Nephrol. 8, 122128 (2012),H2N 31kDa 阿黑皮素原 COOH,MSH，促黑色素细胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中间叶促皮质样肽；Endorphin：内啡呔,ACTH与黑素皮质素受体（MCR）,Nat. Rev. Nephrol. 8, 122128 (2012),ACTH可被所有MCR识别，参与包括色素沉着、肾上腺皮质激素合成、机体能量平衡、尿钠排泄和外分泌腺分泌等多种生理过程。 其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR识别,MC1R主要表达于肾小球足细胞,MC1R与合成的ACTH（synaptopodin）特异性共定位于足细胞。 (A) 人肾组织冰冻切片的共焦显微分析证实了MC1R和synaptopodin的表达。 (B) 肾小球毛细血管袢的放大图像。 (C) MC1R和内皮特异性凝集素UEA I并不重合。 (D) 省略主要抗体不产生任何染色。(比例尺50微米) (E) 抗-MC1R抗体免疫印迹。MC1R主要在足细胞中被大量检测到。 P,足细胞;E,内皮细胞;K,肾脏组织。,J Am Soc Nephrol 21: 12901298, 2010,ACTH、-MSH和MC1R激动剂均显著改善PHN小鼠蛋白尿,采用ACTH、-MSH和MC1R激动剂MS05治疗PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率显著降低,J Am Soc Nephrol 21: