原发性干燥综合征,干燥综合征,自身免疫性上皮炎,浅表 唾腺、泪腺、呼吸道、胃肠道、皮肤、阴道、膀胱 深层 肾小管、 胰腺、 肝内小胆管,血管炎,紫癜样皮疹 肾小球肾炎 神经系统 肺 雷诺现象,淋巴结反应性增生 坏死性淋巴结炎 非何杰金淋巴瘤,B淋巴细胞增殖,干燥综合征的免疫学异常,内 容,口腔和眼科检查 系统表现 诊断标准 治疗,干燥性角结膜炎（干眼症）,Schirmer test,眼部未行任何检查以及未滴用眼药水的情况下进行： 将 Schirmer 滤纸条头端折叠，小心拉开下睑，放置在下睑外侧约1/3 的位置，避免滤纸条损伤角膜或者结膜。 滤纸条有左（L）和右（R）标记，不要放反。 放置好后立刻开始计时5 分钟。 检查时患者应保持眼睑闭合。 SS患者的阳性标准为Schirmer5mm/5分钟,泪膜破碎时间（tear Break-up Time, BUT）,BUT为眨眼后保持睁眼状态泪膜表面出现第一个干燥斑的时间, 评价泪膜稳定性。 将一滴 0.5%荧光素钠滴入下方结膜囊，嘱患者轻轻闭眼等待 1-2 分钟，自然眨眼数次，使染料均匀分布于眼表。 裂隙灯放大10 倍，透过黄色滤光片观察。 令患者自然眨眼一次后双眼睁开并按下秒表，保持双眼睁开，记录角膜表面出现一个深蓝色点状或条状并迅速扩大的干燥斑时间。 阳性标准为BUT10秒。,角膜荧光染色,角膜上皮点状缺损（PEE）表现为高荧光点,唇腺病理在pSS中的作用,研究发病机制 在诊断方面的价值 脏器损伤的窗口 指导治疗的意义,炎性细胞浸润：Minor salivary gland lesions,Th17 在唇腺中的表达,Zhang W, et al. Clin Rheumatol. 2014;33(4):523-9,IL17在唇腺GC表达,IL17在导管旁淋巴浸润灶表达,NC pSS,浆细胞、树突样细胞,灶性指数高的pSS患者唾液腺中浆细胞显示 长寿命 浆细胞表型.,ART,2011,13R2; Clin Exp Immunol. 2010;159(3):315-26.,在pSS,不成熟的髓样树突状细胞（mDCs）在血液中表达减少，而成熟的mDCs在唾液腺中聚集； 结论：mDCs从血液中迁移至唾液腺。,浆细胞,Interleukin-15 as a potential new target in SS associated inflammation,Pathology, 2016:206,趋化因子,ICAM,VCAM,IP-10,Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1747. Clin Rheumatol (2016).,Selectin L,CXCL13,慢性唾液腺炎的病理类型,灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎 非特异性慢性唾液腺炎 硬化性唾液腺炎 肉芽肿性炎症如：结节病， TB等,（1个或多个50个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周围的腺泡基本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数）,灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎: focal lymphocytic sialadenitis, FLS,FLS的三种类型,少量淋巴细胞浸润（50),多个淋巴细胞浸润灶,生发中心形成,散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质纤维化、导管扩张、管腔有浓厚的粘液。,非特异性慢性唾液腺炎： Nonspecific chronic sialadenitis, NSCS,为NSCS的进展期，间质纤维化,多种炎症表现，腺体萎缩显著。,x16,硬化性唾液腺炎: sclerosing chronic sialadenitis, SCS,NSCS与SCS,NSCS和SCS 散在淋巴细胞和浆细胞浸润 间质纤维化突出,SCS 导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著， 但周围无正常腺泡。,SCS 严重间质纤维化，淋巴细胞聚集， 较多导管样结构，无正常腺泡。,FLS： 11 LSGs, 33 foci, 65 mm2, FS = 2 foci / 4 mm2,唇腺灶性指数：focus score (FS),FS分级：FS/per 4 mm2 0: no lymphocytic infiltration; 1: 0 2 .,Morbini P, et al. Arthritis Res Ther. 2005;7(2):R343-8.,除了是否存在FLS外，还应该描述腺体萎缩的程度（无、轻度、中度、重度），纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾液腺炎。,还应描述是否存在生发中心样结构和淋巴上皮病变,临床研究中干燥综合征组织病理学的标准（EULAR） Ann Rheum Dis. 2016 Dec 13. pii: annrheumdis-2016-210448.,一般性指南,临床研究指南指南,FLSFLSNS/SCS Phenotypic features of SS FS 1FS 1no FS n=730n=328n=668 P (chi2) Serum anti-SS-A/-B Positive487 (76)63 (10)91 (14) Negative243 (22)265 (24)575 (53) .0001 Rheumatoid factor Positive458 (72)64 (10)113 (18) Negative270 (37)264 (24)555 (51) .0001 Ocular Surface Staining 3630 (50)206 (16)415 (33) 399 (21)121 (26)253 (53) .0001,唇腺病理与临床相关性,Sialadenitis Pattern,Arthritis Rheum. 2011;63(7):2021-30.,FLSFLSNS/SCS Phenotypic FS 1FS 1445 mg/dL424 (73)54 (9)104 (18) 1445 mg/dL305 (27)273 (24)561 (49) .0001 UWS3 flow rate 0.1 mL/min502 (53)148 (15)306 (32) 0.1 mL/min228 (30)179 (23)362 (47) .0001 Dry mouth symptoms Present669 (43)292 (19)595 (38) Absent60 (36)35 (21) 70 (42)0.3 Dry eye symptoms Present624 (43)292 (20)549 (37) Absent105 (41)35 (14)117 (46)0.01,唇腺病理与临床相关性分析,Arthritis Rheum. 2011;63(7):2021-30.,FS与患者临床特征的相关性,* P0.05,费允云，张文*， 中华医学杂志，2013,93（13）：976,FS与患者血清学指标的相关性分析： IgG22.537.64，与FS呈显著相关，P=0.021； IgA3.391.45，与FS无显著相关，P=0.396； IgM1.651.71，与FS呈显著相关，P=0.019； ESR 3023mm/h，与FS无显著相关，P=0.051； RF 75.7138.2，与FS呈显著相关，P=0.004。,费允云，张文*， 中华医学杂志，2013,93（13）：976,ILD患者，口干症 ANA、RF，或抗SSA、抗SSB阴性 唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润， 结论：唇腺活检可帮助部分抗体阴性的患者得以诊断。,. 175例 ， 平均随诊7年，共1855病人年， 7 例发生 NHL； 6/7例在诊断时有GC样结构，1例无 (14% GC+ vs 0.8%GC-)(p=0.001). 结论: 诊断pSS时唾液腺活检GC样结构是预测将来发生NHL的高危因素。,GC形成与淋巴瘤的相关性,Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1363-8,总 结,唇腺病理是诊断pSS的重要依据； 唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口； 唇腺生发中心形成是发生NHL的危险因素； 唇腺是研究pSS发病机制的窗口。 唇腺病理改变可作为疗效评价的窗口。,内 容,口腔和眼科检查 系统表现 诊断标准 治疗,pSS多器官受累的系统性疾病,病理证实的肾脏受累,FSGS: focal and segmental glomerulosclerosis; 局灶节段性肾小球硬化 MCD: minimal change disease; 微小病变 MN: membranous nephropathy; 膜性肾病 MPGN:membrano-proliferative glomerulonephritis (related to cryoglobulinaemia); 膜增殖性肾小球肾炎（与冷球蛋白血症相关） TIN: tubulointerstitial nephritis.小管间质性肾炎,Histological characteristics in patients with pSS-related tubulointerstitial nephritis,A multicentre study of 95 biopsy-proven cases of renal disease in primary Sjgrens syndrome.,Rheumatology (Oxford). 2016 Dec 10. pii: kew376. Epub ahead of print CSs in 80 (98.8%) and immunosuppressive agents (mostly rituximab) in 21 cases (25.9%). Despite marked interstitial fibrosis at initial biopsy, kidney function improved significantly during the 12-month period following diagnosis No proven benefit of immunosuppressive agents over steroid therapy alone was found in this study.,2016,7,干燥综合征合并肺间质病变,Autoimmun Rev. 2016. pii: S1568-9972(16)30212-9.,pSS患者ILD的特征,预测发生ILD的因素：老年、雷诺、消化道受累，特别是食道损害.,神经系统,SS诊断标准的发展史,哥本哈根 1975 日本 1984 希腊 1986 美国加州 1986 欧盟1993 中国 1993,欧盟1996 日本1997 USUE 2001 国际 2002 SICCA 2012 ACR/EULAR 2016,2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准（Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002）,I、口腔症状：3项中有1项或1项以上 1、每日感口干持续3个月以上； 2、成年后腮腺反复或持续肿大； 3、吞咽干性食物时需用水帮助。 II、眼部症状：3项中有1项或1项以上 1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上； 2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉； 3、每日需用人工泪液3次或3次以上。 III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性 1、Schirmer 试验（）（5mm/5分）； 2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法）。 IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1/4mm2 。 V、 唾液腺受损：下述检查任1项或1