甲状旁腺功能亢进症,HYPERPARATHYROIDISM,1,甲状旁腺和甲状旁腺素,甲状旁腺一般位于甲状腺侧叶的后面和甲状腺囊之间。根据其位置分别称为上甲状旁腺和下甲状旁腺。 甲状旁腺主要由主细胞（chief cells）组成 主细胞是合成及分泌PTH的细胞 PTH由甲状旁腺的主细胞和嗜酸性细胞合成和分泌。完整的人PTH为一单链蛋白质，含84个氨基酸残基.目前已知PTH的生物活性全部集中在氨基端1-34个氨基酸上。 PTH受体-PKA途径、PKC途径,2,甲状旁腺素,PTH的生理作用：促进骨质吸收和骨的转换，动员骨钙入血，升高血钙。首先，在PTH的作用下，破骨细胞数目增多，功能增强，骨吸收作用加速；其次，成骨细胞随之增多，骨的代谢转换和新骨生成加快 抑制近曲肾小管对磷和HCO3-的重吸收，加快肾脏排出磷酸盐，尿磷增多，血磷下降 促进远曲肾小管钙的重吸收，使肾小管管腔中的钙浓度下降。但是，由于肾小球钙的滤过负荷高，所以PTH分泌过多时，尿排出的钙量仍是增多的,3,甲状旁腺相关解剖,4,甲状旁腺素,促进1,25-(OH)2D3的生成。在PTH的作用下，肾脏的1-羟化酶活性增强，25-(OH)D3的羟化加速，生成的1,25-(OH)2D3促进肠钙磷吸收，减少尿钙排泄，进一步升高血钙 间接促进肠钙吸收，减少尿钙排泄 近年的药理研究还表明，大剂量PTH对血管、胃肠、子宫和输精管平滑肌均有直接松弛作用,5,6,PTH分泌调节,昼夜节律性 PTH分泌有昼夜节律性，血浓度在白天平稳，夜晚20点及凌晨4点有两个宽高峰，其中后一个高峰值要持续到上午8-10点 血钙的调节 低钙血症兴奋甲状旁腺，而血浆Ca2+浓度升高时抑制PTH分泌 血磷的调节 低血磷使PTH 下降，而高血磷使PTH升高 血清镁 细胞外液Mg 2+明显升高或降低抑制PTH分泌 维生素D缺乏可致继发性甲状旁腺功能亢进症 降钙素通过降低血钙及阻止PTH与受体的结合，刺激PTH的分泌,7,PTH测定,血中PTH片段 全分子PTH（PTH1-84） PTH-N（PTH1-34） PTH-C（PTH56-84) PTH中间段（PTH-M） 免疫反应性PTH（iPTH）,8,甲状旁腺功能亢进,甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism）指甲状旁腺分泌过多甲状旁腺素 (PTH)而引起的钙磷代谢失常。简称甲旁亢。主要表现为骨骼改变、泌尿系统结石、高血钙和低血磷等。,9,分类： 1 原发性甲旁亢（primary hyperparathyroidism) 2 继发性甲旁亢(secondary hyperparathyroidism) 3 三发性甲旁亢（tertiary hyperparathyroidism) 4 假性甲旁亢（pseudohyperparathyroidism ),10,定义： 原发性甲旁亢(primary hyperparathyroidism，PHPT)是由于甲状旁腺本身病变引起的 PTH 合成、分泌过多而导致的钙、 磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病，表现为骨吸收增加的骨骼病变、肾石病、高钙血症和低磷血症等。,11,继发性甲旁亢系各种原因引起的低血钙长期刺激甲状旁腺所致，如慢性肾功能衰竭，维生素 D缺乏，肠道、肝和肾脏疾病致维生素 D吸收不良和生成障碍。妊娠哺乳妇女对钙需要量增加而得不到相应补充时，也出现低血钙症，以上各种情况均可使甲状旁腺增生肥大，分泌过多的 PTH。 三发性甲旁亢系在继发性甲旁亢的基础上，甲状旁腺受到持久和强烈的刺激，增生腺体中的一个或几个可发展为自主性腺瘤，见于慢性肾功能衰竭。 假性甲旁亢又称异位性甲旁亢，主要由肺、肾、肝、卵巢和胰腺等恶性肿瘤引起，肿瘤分泌甲状旁腺素样多肽物质或溶骨性因子或前列腺素E等,刺激破骨细胞，引起高钙血症，常伴有骨吸收。,12,易患人群,原发性甲旁亢的发病率，在欧美国家自采用血钙筛选检查后，有报告达 1。 中国的自然发病率尚不明了。 女性较男性多见，女与男之比例为24:1。 尸体病理检查的材料表明，老年人中7有甲状旁腺腺瘤。,13,病因,腺瘤： 绝大多数原发性甲状旁腺功能亢进是一个腺体的良性瘤变所致，约占原发性甲状旁腺亢进患者的80%-85%左右。甲状旁腺瘤的大小和形态多样，卵圆形最为常见，也可表现为分叶状，蜡肠状，珠状，腺瘤约为50mg至数克。 单发腺瘤常见于下位甲状旁腺。由于下甲状旁腺具有较大的解剖学变异，异位甲状旁腺冰非罕见，约占15%。异位甲状旁腺腺瘤的常见部位为胸腺，甲状腺胸腺韧带，甲状腺内和动脉鞘内。双腺瘤较为少见，约占腺瘤患者的5%，其分布可以同侧，也可以双侧，其形态与单发腺瘤相似，尚有部分腺瘤有明显分裂相的甲状旁腺癌的细胞学特征。 腺癌 甲状旁腺癌是少见的类型，约占原发性甲状旁腺功能亢进患者的1%-5%，几乎均为单发。 多腺性疾病 既往称之为甲状旁腺增生所有甲状旁腺均有不同程度的增生性改变。增生之甲状旁腺体积差异较大，部分腺体其形态和大小与正常腺体相似，只有组织学检查可与之鉴别。增生性甲状旁腺有家族性倾向，并有不同基因改变。,14,病因,多发性内分泌肿瘤型（MEN），其病变基因位于11q13,该型中可能累及的组织来源有20余种，而甲状旁腺，脑垂体，胰腺则最为常见，其中95%患者40岁之前出现原发性甲状旁腺功能亢进。 多发性内分泌型肿瘤型（MEN），其病变基因位于10q11.2,常见病变器官为甲状腺髓样癌，嗜咯细胞瘤和甲状旁腺增生。 此类患者中发生甲状旁腺亢进者约占30-50%，上述两种类型几乎均为甲状旁腺腺瘤或增生。 甲状旁腺功能亢进颌骨肿瘤综合症，是由于1q25-31染色体HPRT基因失活所致，除原发性甲状旁腺功能亢进 表现外，尚有颌骨肿瘤改变。与其他多腺性疾病不同，尚有15%甲状旁腺类型为癌。 家族性低尿钙高血钙症（FHH），是由于位于3q13.3q21的CaSR基因失活。甲状旁腺细胞表面钙受体数量下降，需要较高水平游离钙方可抑制甲状旁腺素分泌，肾脏中钙受体数量减少导致尿钙重吸收增强，此类患者的血钙升高或甲状旁腺素轻度升高或正常，但尿钙降低。尿钙与肌酐清除率之比小于 0.01. 家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症，少见。,15,病理,有腺瘤、增生和腺癌三种。 腺瘤最多见，占7890。大多为单个腺瘤，少数有2个或2个以上腺瘤； 增生约占1020，多数 4个甲状旁腺腺体都增生肥大。至今尚无明确区分腺瘤和增生的形态标准； 腺癌约占3，瘤体比腺瘤大，往往在颈部可以摸到。发展缓慢，切除后可再生长,可有淋巴结和远处转移,可侵及肺、肝和骨等脏器。 约3的病人患多发性内分泌腺瘤,其中合并垂体瘤和胰腺肿瘤者称多发性内分泌腺瘤型；合并甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤者称多发性内分泌腺瘤型。,16,病理生理 PTH不适当分泌增多 骨转换增加、皮质骨骨密度低 近端肾小管重吸收磷降低 骨膜下骨吸收甚至髓质的纤维化 和囊性变(棕色瘤、纤维囊性骨炎） 尿磷排出增多 骨钙溶解释放入血 肾小管、肠道吸收钙的能力加强 高钙血症 尿钙增多 尿磷增多 低磷血症 迁移性钙化、胰腺炎 肾石病（肾钙化、肾结石、 多发性胃、十二指肠溃疡 尿路感染、肾功能不全）,17,临床表现,高钙血症血钙增高所引起的症状 可影响多个系统。 1、中枢神经系统可出现记忆力减情绪不稳定，轻度个性改变，抑郁，嗜睡，有时由于症状无特异性，患者可被误诊为神经症。 2、神经肌肉系统可出现倦怠，四肢无力，以近端肌肉为甚，可出现肌萎缩，常伴有肌电图异常，临床上可误诊为原发性神经肌肉疾病。神经系统症状的轻重与高钙血症的程度有关。当血清钙超过 3mmol/L 时，容易出现症状。严重时可出现明显精神症状如幻觉、狂躁，甚至昏迷。 3、消化系统可出现食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心、呕吐；可引起急性胰腺炎；也可引起顽固性消化性溃疡。除十二指肠球部外，还可发生胃窦、十二指肠球后溃疡甚至十二指肠降段、横段或空肠上段等处溃疡。软组织钙化影响肌腱、软骨等处可引起非特异性关节痛。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。,18,临床表现,骨骼系统 患者早期可出现骨痛，主要位于腰背部、髋部、肋骨与四肢，局部有压痛。后期主要表现为纤维囊性骨炎，可出现骨骼畸形与病理性骨折，身材变矮，行走困难，甚至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起。X线发现除弥漫性脱钙外，可有指骨内侧骨膜下皮质吸收与颅骨斑点状脱钙，对本病有诊断价值。此外，尚可有多发性骨折，牙槽骨吸收等改变。早期患者可仅表现为骨转换率增加，骨的吸收超过骨的形成，骨的矿物质日渐减少，可通过CT扫描或骨密度计监测骨密度改变，以发现有无进行性骨质减少。,19,20,21,22,23,甲旁亢的骨皮质条纹征。,24,临床表现,泌尿系统 长期高钙血症可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿、夜尿、口渴等，还可出现肾实质钙化。肾结石主要为草酸钙与磷酸钙组成。可出现反复发作的肾绞痛与血接发现结石可为双侧性，可在短期内增多或增大。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，如不及时治疗，可演变成慢性肾孟肾炎，进一步影响肾功能。肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减损，最后可引起肾功能不全。,25,26,临床表现,其他 甲旁亢患者可有家族史，常为多发性内分泌腺瘤病 （MEN） 的一部分。可与垂体瘤及胰岛素细胞瘤同时存在，即 MEN1 型；也可与嗜铭细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在，即 MEN2 型。有时，有家族史的甲旁亢患者可不伴有其他内分泌腺疾病，常为甲状旁腺增生所致,27,实验室及其他检查,（一）血 1.血钙早期血钙大多增高，对诊断最有意义。血钙如反复多次超过2.7mmol/L（10.8mg/dl），应视为疑似病例，超过2.8mmol/L（11.0mg/dl）意义更大。早期病例的血钙增高程度较轻，且可呈波动性，故应多次反复测定。血钙经常维持于正常水平，在本病中是极罕见的。但肾功能不全时血磷上升后血钙常降低，血钙浓度与血清甲状旁腺素浓度和甲状旁腺肿瘤重量之间存在平行关系。 2.血磷多数低于1.0mmol/L（3.0mg/dl），但诊断意义不如钙增高，特别在晚期病例肾功能减退时，磷排泄困难，血磷可被提高。,28,实验室及其他检查,（一）血 3.血清甲状旁腺素测定测定血清iPTH以及血钙可将患者分为： 原发性甲旁亢需手术治疗； 高钙原因需进一步检查。 在经病理证实的原发性甲旁亢中，90患者的血清iPTH和钙均明显高于正常值。如仅有血钙增高而iPTH基本不增高则应考虑癌症或其他原因所致的血钙增高，继发性甲旁亢时血iPTH也可明显增高，但血钙多数正常或偏低。 采用双部位免疫放射测量（IRMA）法测定PTH全分子，临床相关良好，结果不受肾脏病的干扰，能很好分辨正常，甲旁减，原发性甲旁亢以及肿瘤所致血钙过高症。,29,实验室及其他检查,4.血浆1，25（OH）2D本病中过多PTH可兴奋肾1a-羟化酶活性而使血浆1，25（OH）2D含量增高。国内一组血清正常值：冬季13.23.8ngml，夏季18.96.5ngml. 5.血清碱性磷酸酶在单纯表现为尿结石者，早期可正常，但有骨病表现者，几乎均有不同程度的增高，超过12金氏单位，有时可达70金氏单位以上。 6.血清抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistance acid phosphatase，TRAP）在骨吸收和骨转换增高时，血清TRAP浓度增高。在本病中血清TRAP常成倍增高，手术治疗如成功，可于术后12周内明显下降，甚至达正常。北京协和医院一组正常值为7.21.9IU/L.,30,实验室及其他检查,（二）尿尿钙、磷排泄量增加。主要因为血钙过高后肾小管滤过增加，尿钙也增多。患者低钙饮食3天后（每日摄钙低于150mg），24小时尿钙排泄仍可在200mg以上，而正常人则在150mg以下；如在普通饮食下进行，则本病尿钙常超过25