1第二类壳聚糖类产品注册技术审查指导原则（试行）本指导原则旨在指导壳聚糖类产品的研究开发、产品注册申报资料撰写和技术审评。本指导原则是对壳聚糖类产品的一般要求，制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于医疗器械分类目录中第二类壳聚糖类产品，分类代号为 6864。壳聚糖类产品根据作用机理不同，主要分两大类：1、 壳聚糖敷料主要包括：壳聚糖流体敷料、壳聚糖成膜喷剂、壳聚糖止血颗粒、壳聚糖止血护创敷料、壳聚糖纤维敷料、壳聚糖口腔溃疡膜、2壳聚糖宫颈抗菌膜等2、 壳聚糖抗菌材料主要包括：壳聚糖妇科抗菌凝胶、壳聚糖妇科抗菌泡沫、壳聚糖妇科抗菌喷剂、壳聚糖妇科抗菌栓、壳聚糖漱口液等。本指导原则不适用于国家食品药品监督管理局确定为三类医疗器械或不按医疗器械管理的产品，包括三类壳聚糖类手术防粘连产品及组织工程等产品，如医用壳聚糖可降解防术后粘连膜、止血封堵敷料、壳聚糖冲洗液、生理性海水壳聚糖滴眼液等。二、技术审查要点（一）产品名称的要求壳聚糖类产品的命名应采用医疗器械分类目录或国家标准、行业标准中的通用名称；也可按“主要成份+用途+剂型”的方法命名，例如：止血壳聚糖颗粒、壳聚糖止血成膜喷剂、壳聚糖抗菌妇科凝胶。（二）产品的结构和组成壳聚糖类产品基本结构包括壳聚糖、辅料、添加剂及包装材料。（三）产品工作原理主要通过壳聚糖的抗菌/抑菌，或凝血作用达到预期用途。（四）产品作用机理1抗菌/抑菌壳聚糖及其衍生物有较好的抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌、和病毒的生长繁殖。目前认为其可能的机制有三：一是由于壳聚糖的多聚阳离子，易于真菌细胞表面带负电荷的基团作用，从而改变病原菌细胞膜的流动性和通透性；二是干扰3DNA 的复制与转录；三是阻断病原菌代谢。近年来，有许多研究者提出壳聚糖通过诱导病程相关蛋白，积累次生代谢产物和信号传导等方式来达到抗菌的目的的观点。2.凝血壳聚糖本身可以吸附血小板，由血小板激活凝血；壳聚糖的乙酸水溶液世血液凝固是由于其使红细胞聚集和变形；壳聚糖的脱乙酰度是影响壳聚糖促红细胞聚集作用的主要因素，低脱乙酰度壳聚糖能更有效地使红细胞聚集；相对分子质量也是个影响因素，但仅次于脱乙酰度，高分子量略优于低分子量；羧甲基壳聚糖不具有明显的使红细胞聚集的能力，仅发生一些叠连。（五）产品适用的相关标准目前与壳聚糖类产品相关的常用标准举例如下：表1 相关产品标准GB/T 191-2008 包装储运图示标志GB/T 9969-2008 工业产品使用说明书 总则GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验GB/T 16886.5-2003 医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验GB/T 16886.10-2005 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与迟发性超敏反应试验GBT 16886.3-2008 医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GBT 16886.11-1997 医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验GB/T 14233.1-2008 医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析4方法GB 159792002 一次性使用卫生用品卫生标准YY/T 0606.7 组织工程医疗产品 第7部分：壳聚糖YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用YY/T 0466.1-2009 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求YY/T0771.1-2009/ISO 22442-1:2007动物源医疗器械 第1部分-风险管理应用YY/T0771.2-2009/ISO 22442-2:2007动物源医疗器械 第2部分-来源、收集与处置的控制YY/T0771.3-2009/ISO 22442-3:2007 动物源医疗器械 第3部分-病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除与灭活的确认.rarYYT 0471.1-2004 接触性创面敷料试验方法 第1部分 液体吸收性YYT 0471.2-2004 接触性创面敷料试验方法 第2部分 透气膜敷料水蒸气透过率YYT 0471.3-2004 接触性创面敷料试验方法 第3部分 阻水性YY/T 0471.5-2004 接触性创面敷料试验方法 第5部分 阻菌性中华人民共和国药典 （2010版）上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的部件标准和方法标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是5否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号。注意“规范性应用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。（六） 产品的预期用途壳聚糖产品具有止血及抗菌的作用。（七） 产品的主要风险壳聚糖类产品的风险管理报告应符合 YY/T 0316-2008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的有关要求，审查要点包括：1.与产品有关的安全性特征判定可参考 YY/T 0316-2008 的附录 C；2.危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考 YY/T 0316-2008 附录 E、I；3.风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考 YY/T 0316-2008 附录F、G、J；4.风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的6可接收程度，是否有新的风险产生。以下依据 YY/T 0316-2008 的附录 E（表 E.1）列举了壳聚糖类产品产品的危害因素，提示审查人员从以下方面考虑。表 2 危害清单危害类型 形成因素产品清洁或消毒不完全壳聚糖制备过程中溶剂（酸/碱）残留壳聚糖制备过程中重金属残留，主要是砷，导致的危害病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子未去除与灭活带来的风险小分子壳聚糖被人体非预期吸收后带来的风险包装不符合要求或老化超过有效期使用未按要求对生产环境进行控制未能按运输储存要求对产品进行防护，造成产品破损灭菌未确认或未按已确认的参数灭菌生物学和化学危害生物学和化学危害污染产品7产品直接与患者接触的组件，接触材料未进行生物相容性评价生物相容性原辅料变化后未进行生物相容性评价操作危害使用错误 未注明需在医生指导下适用不适当的标记标记缺少或不正确，标记的位置不正确，不能被正确的识别，不能永久贴牢和清楚易认等不完整的说明书说明书中对产品性能特征、预期用途、使用限制等描述不规范、不完整，导致产品的非预期或超范围使用不适当的操作说明未注明需在医生指导下适用信息危害警告 未对一次性使用附件可能再次使用的危害作出适当的警告（八）产品的主要技术指标产品标准的审查是产品主要技术性能指标审查中最重要的环节之一。壳聚糖类产品产品主要技术性能指标可以分解为技术性能要求和安全要求两部分。其中有些技术性能要求和安全要求又是相关联的。标准中规定的要求部分是否齐全，可以通过对是否具有以下主要内容来进行审评：1.外观和结构要求 外观装量8尺寸2. 壳聚糖原料技术参数要求应参考 YY/T 0606.7 的的方法检测。其中，至少应包括壳聚糖鉴别采用傅里叶变换红外光谱壳聚糖结构组成建议采用核磁共振光谱（NMR）壳聚糖脱乙酰度壳聚糖动力黏度壳聚糖有机溶剂残留量注：本部分内容不强制列入产品标准，企业可提供原料的标准及第三方检验报告等资料。3.最终产品的性能要求：产品的重金属含量产品的pH值产品中壳聚糖的含量产品中其他辅料的含量产品中添加剂的限度。产品的抗菌/抑菌效果（若宣称）4敷料的附加要求液体吸收性透气膜敷料水蒸气透过率阻水性阻菌性5.生物性能：微生物限度（接触人体自然腔道或粘膜）无菌（接触创面或创口）9环氧乙烷残留量（若适用）生物学性能：细胞毒性、致敏、皮内刺激、亚慢性毒性（若适用） 、遗传毒性（若适用）注：产品使用过程中如会被人体吸收或无法取出（如妇科凝胶） ，应考虑亚慢性毒性和遗传毒性试验，亚慢性毒性和遗传毒性可提交生物学评价报告及原料供应商提供的相关资料。6.与患者接触部件，如阴道给药器的生物相容性，至少应进行细胞毒性、皮肤刺激、迟发型超敏反应的生物学评价。7.其他：如产品具有其它功能或特点，也应在注册产品标准中明确。如有不适用的项目，应予以说明。（九）产品的检测要求产品的检测包括出厂检验和型式检验。出厂检验应至少应包括以下内容：外观、装量、尺寸、重金属含量、pH、微生物限度/无菌、环氧乙烷残留的要求。型式检验为产品标准全性能检验。壳聚糖原料应每批检测：壳聚糖鉴别、壳聚糖结构组成、脱乙酰度、动力黏度和有机溶剂残留量。（十）产品的临床要求按照医疗器械注册管理办法附件 12 的规定，企业可进行临床试验或与已上市产品进行实质性等同对比。对提交的临床资料的审查应注意以下要求：1.申报产品属境内有已批准同类产品上市的，根据医疗器械注册管理办法的规定，可提交同类产品对比说明和临床试验资料：（1）提供与上市同类产品进行实质性等同对比的综述和数10据。进行对比并提供数据的内容应当包括但不限于：预期用途、产品结构、工作原理、主要技术指标等。对比的主要技术指标至少应包括：壳聚糖鉴别、壳聚糖结构组成、脱乙酰度、动力黏度和有机溶剂残留量、产品中壳聚糖的含量、产品中其他辅料的含量、产品中添加剂的限度。申请产品与对比产品的主要技术指标应一致，并须提供相应的证明材料。（2）提供同类产品临床试验的资料。同类产品临床试验资料包括：该同类产品原始的临床试验方案和临床试验报告（如果是外文资料，需要译文和原文同时提交） ；或者省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述。2.境内未有同类产品批准上市的，或与已上市同类产品非实质等同的，或预期用于治疗或辅助治疗的产品，需进行临床试验：（1）临床试验方案应合理、科学，能够验证产品的预期用途。方案中的临床病例数的确定理由应充分、科学；选择对象范围应明确，涵盖产品的预期用途；临床评价标准应清晰明确，且得到临床公认。（2）临床试验报告应符合方案的要求。临床试验结果应明确，计量或计数结果可靠，并进行统计学分析；试验效果分析应明确统计结果的临床意义；临床试验结论应明确该产品的预期用途，符合临床试验目的。1、临床试验基本要求11（1）受试对象 受试者纳入标准及排除标准应在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准；对不符合纳入标准及符合排除标准的入选者应予剔除。 受试者情况描述应根据下列内容对受试者进行描述：预期用途、试验组人