副肿瘤综合征paraneoplastic syndromes, PNS,首都医科大学宣武医院 神经内科 叶静 2007年3月13日,PNS概述,神经系统以外肿瘤在神经系统的远隔效应 没有癌肿转移或浸润 引起中枢、周围神经、神经肌肉接头或肌肉病变 PNS可发生在肿瘤发现之前、之后或同时 PNS病程及严重度与癌肿大小及生长速度不平行 1/2患神经系统症状时，原发癌肿为可根治阶段 提示预后不良,PNS发病机理,肿瘤抗原与神经系统表达的蛋白发生自身交叉免疫反应所致 肿瘤表达神经组织抗原 免疫系统认为是异己而发起攻击 肿瘤的内分泌效应,导致神经元功能异常或神经元凋亡,PNS分型,副肿瘤性小脑变性 进行性多灶性白质脑病 副肿瘤性边缘叶脑炎 副肿瘤性僵人综合征 亚急性坏死性脊髓炎 亚急性感觉神经元病 感觉运动神经病 自主神经病 Lambert - Eaton综合征 多发性肌炎 和皮肌炎,PNS相关抗体,抗体 分子成份 相关肿瘤 临床征候群 抗Hu 抗神经元抗核抗体 小细胞肺癌 脑脊髓炎 感觉性神经病 抗Ri RNA结合蛋白 乳腺癌 斜视眼阵挛肌阵挛 小细胞肺癌 抗Yo DNA结合蛋白 卵巢癌、子宫癌 小脑疾病脑干脑炎 乳腺癌、小细胞肺癌 抗amphiphysin 肺癌乳腺癌卵巢癌 Lambert-Eaton 感觉性神经病 神经突触囊泡 边缘叶脑炎 抗ta 睾丸癌 边缘叶脑炎、脑干脑炎 抗Tr 与小脑PC反应 何杰金病 亚急性小脑炎,PNS临床表现,PNS小脑变性 paraneoplastic cerebellar degeneration ,PCD 根据临床特征分 单纯型亚急性小脑变性 复合型PCD合并副肿瘤性脑脊髓炎 PCD 合并重症肌无力 PCD合并副肿瘤性斜视眼阵挛肌阵挛 据免疫学特征分3个亚型: 特异性对抗蒲肯野细胞的抗体, 抗Yo 型PCD 非特异性抗Yo 型PCD 无抗体的PPCD,亚急性小脑变性,急性或亚急性起病 刻板、严重、对称、迅速致残 小脑性共济失调、构音障碍、眼震 CSF淋巴及蛋白轻度增高、OB（） 、IgG增高 CT及MRI：脑萎缩 病理：浦肯野氏纤维大量减少 见于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、何杰金氏病 发病年龄2681岁 神经症状先于肿瘤 2/3死于神经合并症，1/3死于肿瘤进展,亚急性小脑变性与抗Yo抗体 胞浆至树突都有抗Yo抗体 与核糖体、高尔基体、内质网结合 识别分子量34KD、62KD的抗原 可能在鞘内合成 可透过BBB,PNS小脑变性复合型,APCD脑脊髓神经炎 侵害部位：小脑边缘叶、脑干、脊髓及神经根 小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤 血清、脑脊液和尿液检出抗Yu抗体,斜视眼阵挛肌阵挛(opsoclonia,OP,起病急，进展快，病情重 眼部表现无节律、不自主、多方向持续性眼球震颤 睡眠时仍然存在，注视物体时加重 肌阵挛以体轴为主，小脑症状可初始就表现躯干共济失调 多早于癌肿出现 头部CT及MRI检查正常 部分合并低钠 激素治疗有效 病人血清中有抗Ri抗体、抗Hu抗体 见于神经母细胞瘤，各型肺癌及乳腺癌,进行性多灶性白质脑病(progressive multifocalleucoencephalopathy, PML,亚急性或慢性起病 中年发病，男性多见 精神症状，智能减退，共济失调、瘫痪及锥体外系症状，晚期可昏迷 脑脊液一般正常 MRI显示皮质下白质长T2信号 确诊依靠脑活组织检查 多发于淋巴肉瘤及免疫功能低下者,副肿瘤性边缘叶脑炎,单纯型：认知功能障碍、精神症状、癫痫、肌阵挛 复合型：小脑和脑干受损、自主神经功能障碍 周围神经病 、 跌倒发作和发作性睡病 脑电图示局灶性或广泛慢波，主要出现于颞叶 头MRI示一侧或双侧颞叶长T2信号 腰穿脑脊液压力高，蛋白高、细胞数稍高 易误诊为病毒性脑炎，结核性脑膜炎 抗炎及肾上腺皮质激素等治疗，部分缓解后再加重 常见于小细胞肺癌及乳腺癌 血清、脑脊液及尿液中存在高滴度Hu 抗体 直接免疫荧光法显示Hu 抗体大量沉积在大脑, 特别是颞叶和扣带回尚未脱失的神经元、小脑浦肯野细胞、脊髓神经元和肿瘤细胞,亚急性坏死性脊髓炎,亚急性起病的横贯性脊髓炎 主要见于胸髓 相应脊髓节段MRI正常 脑脊液多正常 多并发于肺癌、淋巴瘤等,副肿瘤性脑脊髓炎(PEM ) 及副肿瘤性脑干脑炎,常合并边缘叶、脑干、延髓、脊髓及后根神经节损害 脑脊液及血清中也可检出Hu 抗体 副肿瘤性脑干脑炎 相应的颅神经麻痹、复视、眩晕、眼球震颤、共济失调 中枢性通气不良、呼吸衰竭 病理变化:脑桥延髓神经元丧失, 血管周围炎性浸润 常见于小细胞肺癌 其次为妇科肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、白血病等,肌萎缩侧索硬化综合征( amytrophic lateral sclerosis , ALS 综合征,与ALS不同点 可有感觉神经受累 可有单纯下运动神经元受累 EMG除经典的MND尚有周围神经损害 可有Hu 抗体阳性 常见的肿瘤是小细胞肺癌 还有乳腺癌、卵巢癌、Hodgkin 淋巴瘤 生殖细胞瘤和胸腺瘤等 平均生存期短于经典MND 3.5年,亚急性感觉神经元病(subacute sensoryneuropathies,亚急性起病，女性多见 主要表现为感觉异常，早期多疼痛，后期被麻木和深感觉性共济失调代替 颅神经也常受累，表现面部麻木，听力下降 查体严重的肢体深浅感觉消失，感觉障碍难恢复 电生理检查感觉神经传导速度下降 血清脑脊液中抗Hu抗体阳性 多继发于肺癌,感觉运动神经病(sensorimotor neuropathies,亚急性起病 四肢远端末梢型感觉障碍 四肢远端肌无力，肌萎缩，腱反射消失 电生理检查示感觉运动神经传导速度下降 多发性骨髓瘤、浆细胞瘤和淋巴瘤,PNS自主神经病,表现为直立性低血压 瞳孔异常 出汗障碍 恶心呕吐 大小便障碍、阳萎等 并发于肺癌,Lambert - Eaton综合征,多见于男性，中年后起病 肢体近端及躯干肌无力，下肢多见 肌肉呈现病态疲劳，短暂肌肉用力收缩后肌力增强，持续用力收缩后肌力又下降 咽喉肌及眼外肌少受累 部分患者可有感觉受损 小脑性共济失调 眼睑下垂及呼吸衰竭 也可出现自主神经症状 血清中可发现P/ Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体 多见于小细胞肺癌,多发性肌炎(polymyositis, PM)皮肌炎(dermatomyositis,主要表现肢体近端肌无力 1/3病人吞咽困难 受累肌肉疼痛，肌张力下降 皮疹主要发布于面部、肘部伸面、膝盖和手 与一般PM相比，起病快，进展迅速 血肌酸激酶增高 肌电图示肌源性损害 肌肉活检示炎性改变有助于确诊 原发癌多为肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等,重症肌无力(myasthenia gravis, MG,晨轻暮重的肌肉易疲劳是重要的临床特征 常并发其它周围神经系统的副肿瘤综合征 临床上15MG是副肿瘤性质 多见于胸腺瘤 也可同时伴发下列癌肿，如乳腺癌、肺癌、霍杰金病及胃肠道肿瘤,代谢、内分泌及营养障碍性神经精神症状,肿瘤所产生的生物活性物质如，多肽、蛋白质、激素或其前体可引起癌性神经病 各种癌肿均可引起 高血钙:甲状旁腺肿瘤、肉瘤、骨髓瘤产生高血钙而出现精神异常、嗜睡、木僵、肌肉无力 肾上腺皮质功能亢进:支气管腺癌、胸腺癌、胰腺癌都可分泌肾上腺皮质激素而导致肾上腺皮质功能亢进，早期可出现低血钾，晚期可出现库欣样综合征，表现出痴呆、精神异常、肌无力症状。 低血糖:除胰腺肿瘤外，一些非胰腺肿瘤可以释放类似胰岛素样物质而导致低血糖，因而出现木僵、抽搐和昏迷为特征的脑病 低血钠:支气管癌和腺瘤能分泌一种具有抗利尿激素作用的加压素，可引起低血钠、细胞外液的低渗透性和失钠性高渗尿，患者常有水中毒，出现昏迷、抽搐以及颅高压为特征的脑病,PNS诊断,中年或中年以上，亚急性起病 特征性症状：亚急性小脑炎、类重症肌无力综合征、多发性肌炎 主要侵犯神经系统某一部位，同时伴有其他部位受侵的轻度症状 神经系统损害不符合原发性神经病变规律 反复发作、严重、持续、而又难以解释、疗效差 找到癌肿原发灶，但约83%的患者出现神经系统症状比肿瘤诊断早4个月(1一23个月） 排除癌肿转移、浸润、或抗癌药物与放疗所致者 癌肿治疗后神经病变相继消失 找到肿瘤标志物或肿瘤相关抗体 尽管有时高度怀疑恶性肿瘤，由于癌肿很隐匿，即使反复的全身系统临床和实验室检查仍不能检出癌肿。应高度怀疑此征，同时进行肿瘤的筛查，尤其是呼吸系统、消化系统、女性生殖系统等，对少见的前列腺癌、膀胧癌等亦应重视,免疫治疗，包括免疫抑制、免疫调节、血浆交换、丙种球蛋白皮质类固醇激素治疗 针对肿瘤的切除、放疗、化疗等,PNS预后,取决于该综合征的神经病理改变，只要神经元胞体未受累及，副肿瘤综合征就可能恢复或痊愈 对治疗反应好并有自发缓解的可能 如：Lambert一Eaton综合征和重症肌无力 伴随骨髓瘤的周围神经病 斜视性眼震挛一肌阵挛综合征 对治疗反应差的 副肿瘤性脑脊髓炎或副肿瘤性小脑变性 肿瘤发现是否及时也是影响预后的重要因素