资源预览内容
第1页 / 共8页
第2页 / 共8页
第3页 / 共8页
第4页 / 共8页
第5页 / 共8页
第6页 / 共8页
第7页 / 共8页
第8页 / 共8页
亲,该文档总共8页全部预览完了,如果喜欢就下载吧!
资源描述
LXRs在临床前肿瘤模型中的作用和机制综述 摘 要:胆固醇堆积是癌症细胞的普遍特征。肝X受体(LXRs)属于核受体超家族成员和配体依赖性转录因子,是维持细胞内胆固醇稳态的关键分子,在糖代谢和炎症、免疫反应调节中也发挥重要作用。近年来越来越多的证据表明,LXRs参与众多恶性肿瘤的发生与进展病理过程,成为癌症治疗的新靶点。本文就LXRs在各种临床前肿瘤模型中的作用和机制研究作一综述,旨在为LXRs在肿瘤方面的基础及临床转化研究提供理论参考。关键词:肝X受体; 肿瘤; 胆固醇; 代谢; 激动剂;Abstract:Accumulation of cholesterol is a well-known feature in cancer. Liver X receptors (LXRs) are members of the nuclear receptor superfamily and ligand-dependent transcription factors. LXRs are the key modulators in cholesterol homeostasis. In addition, they play important roles in glucose metabolism, inflammation, and the modulation of immune responses. In recent years, accumulating evidence has shown that LXRs are involved in the occurrence and progress of many malignant tumors, and are regarded as the potential therapeutic targets. This Review summarized the effects and mechanisms of LXRs in various preclinical cancer models, aiming to provide theoretical references for the basic and clinical translational studies of LXRs in cancer therapeutics.Keyword:liver X receptors; neoplasms; cholesterol; metabolism; agonist;胆固醇是构成细胞膜脂质双分子层不可缺少的重要物质,是合成甾体类激素(如雄激素、雌激素)、胆汁酸及维生素D的原料,同时也是细胞重要的能量来源,以及维持细胞生长和增殖,合成新的细胞膜结构所必需的成分。胆固醇堆积是癌症细胞的普遍特征。大量流行病学调查、癌症基因谱分析及临床前研究证据显示,胆固醇稳态紊乱在癌症发生、发展中发挥重要作用1。肝X受体(liver X receptors,LXRs)属于孤儿核受体(nuclear receptor,NR)超家族成员及配体依赖性转录因子,均于1994年在人肝cDNA库中首次筛选出来。LXRs存在LXR-(NR1H3)和LXR-(NR1H2)两个亚型,其中LXR-主要分布在肝脏、肠、脂肪组织及肾脏等,并且在肝脏组织中高表达,而 LXR-则广泛表达于全身各组织2。LXRs分子包括4个结构域:(1)N端不依赖配体的独立活化功能结构域;(2)DNA结合域,由两个锌指结构组成;(3)疏水配体结合区域,与配体结合,是形成受体二聚体的必需结构;(4)C端配体依赖转活序列,与配体结合激活转录效应2。LXRs通过与视黄酸X受体(retinoid X receptor,RXR)形成异二聚体LXR/ RXR,再被内源性配体(氧化型胆固醇)或合成激动剂(非类固醇激动剂,如T0901317、GW3965;类固醇激动剂,如6、羟化胆汁酸和YT-32)激活后,优先与LXR的反应元件(LXR response element,LXRE)结合,直接调控如三磷酸腺苷(ATP)结合盒式转运体A1、G1(ABCA1、ABCG1)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)、胆固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)等下游靶基因转录表达,在维持细胞内胆固醇稳态发挥关键作用;另外,在调节细胞内脂肪酸合成,糖代谢和炎症,炎症及免疫反应中也发挥重要作用2,3。近年来越来越多的证据表明,LXRs参与包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和白血病等众多恶性肿瘤发生与进展等病理过程,并已成为癌症治疗的潜在新靶点4,5。本文就LXRs在几种常见肿瘤中的作用和机制研究作一综述。1、前列腺癌前列腺癌是全球男性发病率排第2位、病死率排第5位的恶性肿瘤6。大量证据表明,前列腺癌的发生、进展与胆固醇代谢紊乱密切相关:(1)流行病学研究提示,高脂肪、高胆固醇饮食人群中前列腺癌患病率明显升高;(2)前列腺癌细胞内胆固醇异常储积,其胆固醇含量是正常前列腺组织的2倍;(3)前列腺癌细胞内胆固醇堆积,可促进肿瘤恶性进展及骨转移的发生;(4)他汀类药物如3-羟基-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)可延缓前列腺癌恶性进展,延长患者生存期7。LXR-与LXR-在前列腺癌细胞中均有表达。研究发现,LXRs激动剂T0901317显着抑制前列腺癌细胞PC-3增殖,诱导细胞凋亡,细胞内- catenin及其下游基因细胞周期蛋白D1(cyclin D1)基因、c-MYC基因表达下调,因此认为LXRs可通过调节- catenin信号通路实现PC-3的生长抑制8。而在对雄激素依赖型前列腺癌细胞株(LNCaP)研究中发现,T0901317诱导LNCaP细胞凋亡,下调细胞内磷酸化蛋白激酶B(AKT)表达,减低细胞质膜上脂筏大小9。脂筏是质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域,在细胞信号转导、蛋白质转运、维持胞内钙离子(Ca2+)稳态等过程中发挥重要的调节10。POMMIER等9认为,T0901317可能通过上调靶基因ABCA1,促进细胞内胆固醇外流,减少LNCaP内胆固醇含量,造成脂质筏信号紊乱,后者通过影响磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT信号通路实现抑制LNCaP促凋亡效应。更早的研究还发现,T0901317处理LNCaP后,S期细胞百分比呈剂量依赖性下降,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27表达增加,因此,认为LXRs可通过细胞周期调控,抑制前列腺癌生长11。雄激素受体(androgen receptor,AR)信号是维持前列腺癌细胞生长的关键机制。在前列腺癌细胞,AR与LXRs互为拮抗,AR可下调LXRs活性,降低LXRs(ABCA1、ABCG1)靶基因的表达;LXRs激动剂可抑制雄激素与AR的结合,直接拮抗AR受体信号12,13。LXRs 也参与前列腺癌的肿瘤进展,FUKUCHI等14研究发现,在LNCaP中,LXRs靶基因ABCA1的表达是雄激素非依赖型前列腺癌细胞的1520倍,这表明ABCA1的表达水平可能与前列腺癌的进展有关。最近研究发现,LXR-活化可显着抑制雄激素非依赖型前列腺癌细胞PC-3的侵袭及转移15。此外,LXRs另一重要作用为参与炎性反应调节,细胞因子信号转导抑制蛋白3(SOCS3)是炎性信号通路中重要的抑制分子。本课题组前期研究发现,LXRs可通过抑制SOCS3信号通路调控前列腺癌的增殖、侵袭和迁移16。2、结直肠癌结肠癌是全球发病率排第4位,病死率排第5位的癌症6。胆固醇代谢紊乱与结直肠癌的关系密切:(1)流行病学研究表明,高胆固醇饮食增加结直肠癌患病风险17;(2)胆固醇促进结直肠癌进展18。LXRs在结直肠癌的研究发现:激活LXR-可以通过下调表皮生长因子受体(EGFR)途径来抑制大肠癌细胞的增殖19。激活LXRs还可以导致结肠癌细胞发生细胞周期的停滞,调控细胞周期相关基因的表达,如SKP2、c-Myc、CDKs、cyclins和p15。与野生型小鼠相比,LXR(-/-)小鼠结肠中的增殖标记物(Ki67和BrdU)显着增加,但是长期给药LXRs激动剂GW3965显着降低了小鼠结肠中的增殖标记物表达20。Wnt信号通路是结肠癌经常突变的途径,而-catenin是Wnt信号转导的关键介质。LXRs可以与-catenin相互作用,并抑制-catenin反式激活及结肠癌细胞增殖;此外,LXR激动剂T0901317可以降低MYC、基质金属蛋白酶(MMP)-7和骨形态发生蛋白4(BMP4)的mRNA水平,并将LXRs招募到MYC和MMP-7启动子中9。有研究还报道,LXRs激动剂通过LXR-与缝隙连接蛋白1(pannexin 1)相互作用,能特异性地诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-1依赖型结肠癌细胞的热休克死亡21。3、乳腺癌乳腺癌是全球女性发病率和病死率最高的恶性肿瘤6。胆固醇代谢紊乱是乳腺癌发病的危险因素之一,但高胆固醇血症与乳腺癌发生之间的关系尚存争议22,23。最近几年LXRs在乳腺癌的作用及机制研究逐渐被认识。EL ROZ等24研究发现,TO901317及22ROHC激活乳腺癌细胞MCF-7 LXR后,可通过上调其靶基因ABCA1、ABCG1,促进胆固醇外流,抑制肿瘤细胞增殖,促进细胞凋亡。该研究团队在后续研究中发现,巨噬细胞载脂蛋白E(Apolipoprotein E,ApoE)及3个共轭亚油酸异构体(c9,t11-CLA, t9,t11-CLA及t10,c12-CLA)参与LXR激活介导的乳腺癌细胞MCF-7增殖抑制及促凋亡效应25,26。CARBONNELLE等27研究发现,LXRs激活后改变MCF-7细胞脂筏完整性,降低细胞内AKT磷酸化水平,从而抑制细胞增殖。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种高度侵袭性的亚型,用激素、人表皮生长因子受体2(HER2)基因靶向治疗及免疫治疗效果不佳。CARPENTER等28研究发现,LXRs在TNBC肿瘤相关骨髓细胞中高度激活,药物抑制LXRs活性通过刺激CD8+T淋巴细胞的细胞毒活性和线粒体代谢途径可诱导肿瘤破坏,LXRs反向激动剂可能是一类有前景的TNBC免疫治疗新方法。4、黑色素瘤黑色素瘤是具有高侵袭性的皮肤癌,其病死率高。黑色素瘤组织内参与胆固醇合成的基因表达明显升高,流行病学调查发现他汀类药物可降低黑色素瘤的发病风险。ApoE具有抗黑色素瘤血管生成和抑制肿瘤转移的作用29。而ApoE是LXRs的靶基因,研究表明黑色素瘤细胞LXRs激活后上调ApoE表达,致使细胞侵袭能力和转移能力降低,口服LXRs激动剂可抑制黑色素瘤侵袭、血管生成、肿瘤进展和转移,且LXRs激动剂可与一线治疗药物达卡巴嗪、B-Raf激酶抑制剂、抗CTLA-4抗体联用,在黑色素瘤治疗中具有协同作用,并且可有效抑制对B-Raf或达卡巴嗪产生耐药性的的黑色素瘤的生长30。LEE等31进一步研究发现在黑色素瘤细胞内,LXR-是抑癌效应的主要亚型,其作用机制与LXR-激活加速细胞外信号调节激酶(ERK)介导的小眼畸形相关转录因子(MITF)降解相关。也有研究认为,LXRs激动剂T0901317以剂量依赖的方式通过caspase-3途径诱导B16F10黑色素瘤细胞凋亡,这一发现在动物水平得到证实32。5、血液系统恶性肿瘤近年来
网站客服QQ:2055934822
金锄头文库版权所有
经营许可证:蜀ICP备13022795号 | 川公网安备 51140202000112号