硒与儿童甲状腺疾病【摘要】微量元素硒对人类有重要的生物学意义，是人体所必需的一种微量元素，在人体器官中甲状腺含硒量最高。硒在机体内发挥功能的主要形式以硒代半胱氨酸为活性中心的蛋白质，称为硒蛋白。目前从人体内已发现 25 种硒蛋白，主要有 6 类：谷胱甘肽过氧化物酶家族（GSH-Px） 、碘甲腺原氨酸脱碘酶家族（DI） 、硒蛋白 P、硒蛋白 W、硫氧还蛋白还原酶（TR）和硒代磷酸合成酶(SPS) 。硒在机体中发挥多种生物学作用，如抗氧化、提高免疫功能、抗肿瘤等。硒参与甲状腺激素的合成、活化及代谢过程，在甲状腺扰氧化系统和免疫系统中发挥重要怍用。硒缺乏与甲状腺肿、自身免疫性甲状腺疾病、低 T3 综合征、甲状腺癌等疾病密切相关。给予某些甲状腺疾病患者含硒制剂可以改善甲状腺功能，这为甲状腺疾病的治疗另辟蹊径。上海瑞金医院内分泌科王曙 1、硒的概述 自 1817 年瑞典学者 Berzelius 发现硒元素以来，对其生物学意义的认识不断加深。1957 年 Schwarz 研究发现低浓度硒有助于防止肝坏死，故将其列为一种生命必需的微量元素。硒缺乏与甲状腺疾病、克山病、癌症、心脑血管疾病、糖尿病、不育症、阿尔兹海默病和帕金森病等 40 余种疾病有关1,2。 硒代半胱氨酸（Sec）是硒在体内的主要生物活性形式，硒蛋白是硒在机体内的主要功能形式。目前从人体内已发现 25 种硒蛋白，主要有 6 类：谷胱甘肽过氧化物酶家族（GSH-Px） 、碘甲腺原氨酸脱碘酶家族（DI） 、硒蛋白 P、硒蛋白 W、硫氧还蛋白还原酶（TR）和硒代磷酸合成酶(SPS)，后两者是新近发现的含硒酶。其中对谷胱甘肽过氧化物酶家族、脱碘酶家族和硫氧还蛋白还原酶家族等已进行了深人研究。发现谷胱甘肽过氧化物酶家族有胞内谷胱甘肽过氧化物酶、胞外谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂过氧化物(或称膜型谷胱甘肽过氧化物酶) 和胃肠谷胱甘肽过氧化物酶等 4 个成员，主要功能是协助清除自由基。脱碘酶家族包括 3 个成员。已发现至少有 3 种硫氧还蛋白还原酶成员。硒蛋白 P 是一种血浆硒蛋白，推测它是一种硒的转运蛋白，并可能参与血红素代谢。硒蛋白 W 是一种细胞内硒蛋白，是维持肌肉组织正常功能所必需的2,3。硒在机体内除硒蛋白外还有多种存在形式，如硒代氨基酸、硒的烷基化物、硒谷胱甘肽等，其中许多具有氧化还原活性3,4。 近年来研究发现硒在甲状腺抗氧化系统、免疫系统以及甲状腺激素的合成、活化、代谢过程中发挥重要作用3。本文将着重阐述硒与甲状腺的紧密关系。 2、硒与硒蛋白的生物学功能 2.1 清除自由基 研究发现，硒酶具有明显的抗自由基损伤作用，特别是 GPx 能减少过氧化氢、脂质和磷脂过氧化氢，从而能减少自由基及活性氧类的集聚。在环氧化酶和脂氧合酶途径中，GPx 可减少氢过氧化物的中间产物，从而抑制引起炎症的前列环素和白三烯的产生。谷胱甘肽过氧化物酶在体内分布广泛，是抗氧化系统的重要组分，能促进有毒的过氧化物，如过氧化氢、超氧阴离子等，还原为羟基化物，使过氧化物分解，清除自由基，防止生物大分子发生氧化应激反应，修复分子损伤的蛋白，维护细胞膜结构和功能。硫氧还蛋白还原酶对维持细胞内还原状态非常重要，研究证明，在 NADPH 存在时，硫氧还蛋白还原酶可清除过氧化氢和脂质过氧化物，其清除效率甚至高于谷胱甘肽过氧化物酶。另外，GPx 还能通过除去过氧化氢和减少超氧化物的产生而调节呼吸爆发5,6。 2.2 增强免疫 硒对免疫细胞的功能有着重要的作用。硒有明显的免疫激发效应，如 Tc 细胞杀伤活性增强、NK 细胞杀伤力提高、T 细胞增生、对抗原刺激的反应性增强、增强机体的非特异性免疫、调节细胞因子分泌等，这些效应在肿瘤病人的治疗性研究中也已被证实7。研究表明，通过硒酶的抗氧化及代谢调节作用可能是硒增强免疫功能的重要方式。硫氧还蛋白还原酶的催化底物硫氧还蛋白可刺激白细胞介素 2 受体 表达。因此，把硫氧还蛋白归人 T细胞生长因子范畴8,9。多种 T 细胞相关基因( 如 IL-15，CD4，CD8，HLA-DR 等) 的 mRNA 的阅读框含有多达 10 个框内 UGA 密码子，其上游含有与硒代半胱氨酸插入序列相类似的茎环结构，可能使这些 mRNA 编译 T 细胞硒蛋白9。 2.3 代谢调节 二十碳花生四烯酸代谢中，必须经过谷胱甘肽过氧化物酶催化才能合成血栓恶烷和前列腺素等功能分子。已证实低硒状态可导致前列腺素水平下降血栓恶烷水平升高，使血管收缩和血小板聚集，呈现高凝状态，这被认为是补硒具有抗心血管疾病作用的可能机制之一9。脱碘酶在合成和调节甲状腺素过程中，催化 T45位脱碘，生成 T3。研究发现，硫氧还蛋白构成一些翻译因子、肾上腺皮质激素受体和 NF-B 等分子上的关键性半胱氨酸残基，作为硫氧还蛋白还原酶催化底物，可发生构象改变。从而调节细胞分化与增殖。硫氧还蛋白还原酶对核苷二磷酸还原酶活性也具有重要调节作用。亚硒酸对脂肪细胞的促分裂原活化蛋白激酶和 S6 核糖体蛋白激酶具有持久的激活作用，是胰岛素信号转导磷酸化级联过程中的重要组成部分，说明硒参与胰岛素介导的代谢调节10,11。 2.4 拮抗有毒物质 硒作为带负电荷的非金属离子，与带正电荷的金属有很强的亲和力，在体内能与汞、甲基汞、镉及铅等对人体有害的重金属结合形成金属硒蛋白质复合物，将其排出体外，从而起解读和排毒作用。研究表明：高剂量砷可致小鼠血液、肝脏和肾脏的砷含量偏高，经硒拮抗后，小鼠血液和肾脏砷含量与单独砷实验组比较明显下降，说明硒对砷毒性具有作用12。又如，小鼠毛中汞的水平与母体相当或稍高，硒的水平基本比母体高，这表明小鼠在其胎儿发育阶段，可从母体摄入更多硒来抵御汞毒性，同样也证实，硒对汞毒性具有拮抗作用13。 2.5 促进生殖 特发性的流产一再被证明与硒的缺乏有关。研究发现怀孕头 3 个月流产或再度流产的妇女也有明显的血清低硒，早期的妊娠失败可能与由于硒依赖的 GPx 浓度过低导致的生物膜和 DNA 抗氧化保护能力下降有关。研究也发现，经历过反复流产的未孕妇女的硒水平比对照组妇女低2,14。 硒水平与精子的形成都有密切的关系，硒对男性的生育能力来说是必不可少的，睾酮的生物合成需要硒，精子的形成和正常发育需要硒，硒缺乏对睾酮生物合成的影响非常显著。因此，硒是维持雄性生殖力的基本因素。缺硒饮食喂养的动物的精子体部出现了结构的异常，精子的活动能力差，尾部有断裂的趋势，从而减少了受精的机会2,15。 3、硒参与甲状腺生理功能 已知甲状腺在人体器官中含硒量最高，特别是滤泡上皮细胞表达众多功能性含硒基半胱氨酸的酶，已确定的有 4 类： Gpx、I 型 5-脱碘酶、硫氧还蛋白还原酶及硒蛋白 P。硒对甲状腺功能主要有以下几方面重要影响13 。 3.1 硒与甲状腺抗氧化系统 体内合成甲状腺激素需甲状腺过氧化物酶(TPO)在 H2O2 的存在下氧化碘为活性碘，继而碘化酪氨酸残基。在此过程中，甲状腺滤泡上皮细胞不断产生 H2O2，浓度大于甲状腺球蛋白碘化过程的需要。故有效地抵御 H2O2 及活性氧中间产物的侵害对维护正常的甲状腺机能十分重要。谷胱甘肽过氧化物酶属于抗氧化酶，可以去除 H2O2 脂质和磷脂过氧化物，从而维持细胞膜的完整性。 Gpx 分为细胞内 Gpx(eGpx)、血清 Gpx(pGpx)、胃肠道 Gpx、磷脂过氧化合物Gpx(PHGpx)，前三者均可分解 H2O2，均由 4 个相同的亚基构成，每个亚基含一个硒原子；而 PHGpx 更倾向于分解磷脂过氧化物，是一种膜结合酶，含一个原子的硒。甲状腺滤泡囊内含有硒，甲状腺可高表达 COX，而且，eGpx、pGpx、PHGpx 也均可在甲状腺表达9,15 。另外，在甲状腺上还发现了硒蛋白 P 及硫氧还原蛋白还原酶。这些硒蛋白与多种细胞功能有关，如转录因子的氧化还原作用、细胞解毒作用。上述硒蛋白组成抗氧化系统的存在，甲状腺才能维持其正常功能。 3.2 硒与脱碘酶 甲状腺激素是一类含碘的酪氨酸衍生物，由甲状腺滤泡上皮细胞合成与分泌。甲状腺可分为 3 种：甲状腺素(T4)，三碘甲腺原氨酸 (T3)和反 T3(rT3)。碘化甲腺氨酸脱碘酶系(ID酶系)是由 27KD 的亚基组成的同二聚体，包括 3 种类型碘化酶：IDI、ID 、ID。IDI 分布于肝脏、肾脏和脑垂体，它的功能是将 T4 转化为 T3。ID 存在于不能利用血循环中 T3 的组织，它的功能是将不能利用外周循环中 T3 的组织中的 T4 转化为 T3。ID分布于脑、皮肤和胎盘中，可将 T4 转为 rT3，并可将 T3 转为二碘甲腺原氨酸。所以，硒参与甲状腺激素代谢的调节过程。ID 酶系的活性会受到硒的影响，其中 IDI 影响最大。硒存在于 ID I 的活性中心，以硒半胱氨酸的形式参与 IDI 蛋白质肽链的组成，对 IDI 功能的发挥具有重要作用。因此，IDI 是维护正常甲状腺功能的先决条件。当机体缺少硒，IDI 的活性或表达量受到影响，必须会导致甲状腺激素代谢的异常，即血浆中促甲状腺激素(TSH)、T4 升高，T3下降。而当硒和碘两者同时缺乏时，血浆中的 TSH 和 T4 浓度升高更加明显2,3,16。 4、硒与甲状腺疾病 硒在甲状腺的生理过程中的作用举足轻重。体内硒水平的异常，可导致甲状腺肿、自身免疫性甲状腺疾病(AITD)、低 T3 综合征和甲状腺癌等多种疾病。 4.1 甲状腺肿 多项研究显示，在低碘区的甲状腺肿大儿童中，血浆硒和 Gpx 活性显著降低，由此推断，甲状腺肿不仅与碘有关，低硒也起重要作用。其机制可能是：低硒也可引起组织尤其是心肌组织的代谢紊乱，线粒体氧化磷酸化功能障碍，机体需要一个相对稳定的 T3 水平以保证为正常的氧化磷酸化提供代谢所需能量；脱碘酶活性降低，T3 的产量不足，不能适应机体代谢需要，TSH 升高反馈性调节甲状腺分泌更多的 T3；低硒使肝、肾组织中的 IDI活性降低，外周组织 T3 的产量减少，而血中 T4 的浓度升高，T3 浓度降低；同时垂体中ID活性降低，使垂体中 T3 的产量下降，降低了 T4 的负反馈作用，使垂体释放 TSH 增加；低硒同时也影响甲状腺内 Gpx 活性，使细胞代谢产生的 H2O2 清除障碍，继而引起 TPO的活性增高，H2O2 氧化无机碘为活化碘，加速甲状腺激素合成，同时清除 H2O2。低硒因上述多方面原因使甲状腺合成、分泌增强，甲状腺组织内 T3、T4 及碘储备不足，甲状腺摄碘量增加，蛋白结合碘增加，同时 TSH 水平升高致使甲状腺代偿性肿大17-19。 4.2 自身免疫性甲状腺炎（AIT） 自身免疫性甲状腺疾（autoimmune thyroiditis,AIT）包括桥本甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎、产后甲状腺炎等。是 T 细胞介导的自身免疫攻击而导致的甲状腺细胞的破坏。第一个关于硒治疗自身免疫性甲状腺炎的前瞻性安慰剂对照临床试验是在德国东部的一个硒缺乏的城市20，Gartner 等对 70 例用 L-T4 替代治疗的女性 AIT 患者，36 例予以亚硒酸钠（Na2SeO3 ）200 微克 /天(2.53 毫摩尔/天)治疗，34 例给予安慰剂对照，3 个月后，治疗组患者血 TPOAb 滴度显著下降，平均下降率为 36，在 TPOAb 水平大于 1200IU/ml的患者中 TPOAb 下降可达 60%，9 名患者血 TPOAb 含量完全正常。对照组患者抗体水平无显著下降。在希腊，Mazokopakis 等对 80 例 HT 患者予硒蛋氨酸（SeMet）200 微克/天(2.53 毫摩尔/天 )治疗 6 个月后，患者血 TPOAb 滴度平均下降率为 9.9%。之后随机分配 40例患者为 A 组，继续原剂量补硒 6 个月，另 40 例为 B 组，终止补硒，结果发现 A 组TPOAb 滴度进一步下降，12 个月后共下降 21 ，而 B 组患者在后 6 个月内，血