第二章 药物的吸收,.,2,学习内容,第一节 药物的跨膜转运 第二节 口服药物的胃肠道吸收 第三节 影响药物胃肠道吸收的生理因素 第四节 影响药物胃肠道吸收的物理化学因素 第五节 影响口服药物吸收的剂型因素 第六节 促进口服药物吸收的方法 第七节 口服药物吸收的研究方法,.,3,学习要求,1.掌握药物的几种跨膜转运机制。 2.掌握影响口服药物吸收的各种因素。 3.熟悉药物胃肠转运机制。 4.熟悉促进口服药物吸收的方法。 5.了解细胞膜的结构与特点、胃肠道的结构与功能及口服药物吸收的研究方法。,.,4,第一节 药物的跨膜转运,膜转运（membrane transport）:物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。 药物吸收:药物从给药部位向循环系统转运的过程。 口服药物的吸收过程：口服给药时，药物透过消化道的上皮细胞，进入门静脉或淋巴管，再转运至循环系统。,.,5,一、生物膜的结构与性质,生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。 生物膜组成:细胞膜主要由磷脂、蛋白质和少量糖类组成。,.,6,液态镶嵌 模型,经典模型,1935年提出 脂质双分子构成基本骨架，脂质层两侧分布膜蛋白 带电荷的小孔 特殊载体和酶,1972年提出 强调了膜的流动性和不对称性,1975年提出 进一步解释了膜的流动性和完整性,晶格镶嵌 模型,生物膜结构,.,7,生物膜结构,.,8,生物膜性质,.,9,二、药物的跨膜转运途径与机制,1细胞通道转运（transcellular pathway） 2细胞旁路通道转运（paracellular pathway）,.,10,药物转运机制,.,11,（一）被动转运（passive transport）,Ficks扩散定律,式中：,h为膜厚度,为扩散速度，“”表示扩散速度减小,D为扩散系数,A 为扩散表面积,k为油水分配系数,CGI为胃肠道中的药物浓度,C为血药浓度,.,12,被动转运的特点 ： 1.药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运； 2.不需要载体，膜对药物无特殊选择性； 3.不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响； 4.不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。,被动转运的速度特征：一级速度过程。,.,13,（二）主动转运（active transport）,主动转运的特征为： 1.逆浓度梯度转运； 2.需要特异性载体（carrier）； 3.转运过程须消耗能量（ATP）； 4.结构类似物能产生竞争性抑制作用； 5.转运速率及转运量与载体的量及其活性有关； 6.受代谢抑制剂的影响； 7.存在物质结构特异性和吸收部位特异性；,.,14,主动转运速率可用米氏（Michealis-Menten）方程来描述。,.,15,(三）促进扩散（facilitated transport）,促进扩散又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。 因其同属于载体媒介转运，故不少特性与主动转运相同，如有结构和部位的专属性、竞争转运及“饱和”现象等。 但与 主动转运的区别在于此转运过程不消耗能量和由浓度差来推动扩散，而借助载体进行转运又与被动扩散转运方式有所区别。 与被动转运相同的是促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。但促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快得多，某些高极性的药物的促进扩散转运速度更快。,.,16,（四）膜动转运（membrane mobile transport）,膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运可分为胞饮和吞噬作用两种方式。胞饮作用一般指摄取液体物质，吞噬作用一般指摄取固体颗粒状物。 膜动转运也有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收较为明显。,.,17,药物的跨膜转运途径与机制,药物的转运机制,被动转运：简单扩散、膜孔转运,转运蛋白介导转运：促进扩散、主动转运,膜动转运：胞饮作用、吞噬作用,.,18,小结,药物的转运是一种极为复杂的过程。具体药物究竟以何种机制吸收，与药物的特性、各部位细胞膜的特征以及生物环境因素有密切关系。 一种药物有时以某种转运为主，有时则以几种途径同时进行。但多数药物作为机体的异物，其吸收和转运机制往往以类脂途径的被动扩散为主。,.,19,三、药物体内转运过程中重要的细胞膜,1.肠和肾小管的上皮细胞 2.血管内皮细胞,.,20,血管内皮细胞,.,21,一、胃肠道的结构与功能,第二节 口服药物的胃肠道吸收,.,22,二、药物胃肠转运机制,1.通过不流动水层 2.通过肠上皮 3.透过细胞间隙 4.通过淋巴吸收,.,23,.,24,一、胃肠道的体液环境 二、胃肠道的运动 三、胃肠道的代谢反应 四、胃肠道的血液和淋巴循环 五、食物 六、P-糖蛋白 七、病理学因素,第三节 影响药物胃肠道吸收的生理因素,.,25,1胃肠液的PH值影响药物的解离。 由于胃肠道粘膜是一种类脂膜，故分子型药物比离子型药物易于吸收。胃液呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收；小肠较高的PH环境(PH57)有利于弱碱性药物的吸收。 2胃肠液中含有的酶类、胆酸盐及粘蛋白等物质会对药物吸收产生不同的影响。 酶类主要是分解破坏多肽及蛋白质；胆酸盐能增大难溶性药物的溶解度从而促进其吸收；粘蛋白可能会与药物发生结合而影响吸收。 3不流动水层是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。,一、胃肠道的体液环境,.,26,（一）胃的运动 胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。 （二）胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。 胃空速率增加，有利于胃中不稳定药物及肠溶制剂的吸收，不利于主动转运药物的吸收。 胃空速率降低，有利于弱酸性药物的吸收。,二、胃肠道的运动,.,27,二、胃肠道的运动,3影响胃空速率的因素 胃空速率表达式： 影响因素： （1）食物的组成和性质； （2）胃内容物的黏度和渗透压； （3）胃内容物体积； （4）药物的影响；（5）其他因素。,.,28,（三）小肠的运动 小肠的运动形式： 1.紧张性收缩 2.节律性分节运动 3.蠕动 推动肠内容物逐渐向下移动，饭后蠕动活性增加，故大多数药物宜饭前服用。,二、胃肠道的运动,混 合,.,29,三、胃肠道的代谢反应,酸水解 碱水解 酶解 肠道菌丛,.,30,药物,胃肠粘膜,循环系统,血液循环（98%）,淋巴循环（2%）,（一）胃肠血流速度 当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当透膜速率大于血流速率时；血流是吸收的限速过程。 （二）首过效应 （三）淋巴循环,四、胃肠道的血液和淋巴循环,.,31,五、食物,延缓或减少药物的吸收：改变胃空速率；消耗胃肠内水分，使胃肠粘液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；增加胃肠道内容物的粘度，使药物的扩散速度减慢。 促进药物的吸收：脂肪类食物促进胆汁分泌从而增加难溶性药物的溶解度。,.,32,六、P-糖蛋白,P-糖蛋白是“药物溢出泵”,.,33,七、病理学因素,胃肠道运行时间的改变 胃肠道吸收部位完整性的缺失 胆汁分泌减少 肝病及肝功能不良者,.,34,第四节影响药物胃肠道吸收的 物理化学因素,一、药物的解离度（pKa）与脂溶性（Ko/w）, pH-分配假说（pH-partition hypothesis）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 分子型与离子型药物浓度之比是pKa与消化道pH的函数。 enderson-Hasselbalch方程式如下： 弱酸性药物：pKaPH=lg（Cu/Ci） 弱碱性药物：pKaPH=lg（Ci/Cu）,分子型,离子型,.,35,.,36,.,37,二、溶出速率 1药物溶出理论：Noyes-whitney方程,dC/dt=DS/h（CsC） dC/dt=kS（CsC） dC/dt=kSCs,.,38,影响溶出速率的因素,（）表面积：粒径减小，表面积增大。,1.75 m（加0.1%聚山梨酯80） 2.75 m 3.150180 m 4.750 m,.,39,（）溶解度：晶型、溶剂化物、盐型。 多晶型的概念 不同晶型的溶解度与溶出度顺序： 无定型亚稳定型稳定型 晶型相互转换的条件： 熔融和加热；粉碎与研磨；贮存。 溶剂化物的概念 溶剂化物的溶解度与溶出度顺序： 有机溶剂化物无水物水合物,影响溶出速率的因素,.,40,三、药物在胃肠道中的稳定性,药物在胃肠道遭到酸、酶的破坏，导致吸收减少，生物利用度降低。,.,41,一、剂型 各种口服剂型吸收速度的次序依次为： 溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片 二、制剂处方和辅料 三、制备工艺,第五节影响口服药物吸收的 剂型因素,.,42,第六节促进口服药物吸收的方法,一、提高药物溶出速度 1、制成水溶性前体药物 2、制成盐类 3、制成无定型药物 4、合成磷脂复合物 5、加入表面活性剂 6、增加表面积,.,43,第六节促进口服药物吸收的方法,二、加入口服吸收促进剂,.,44,第七节 口服药物吸收的研究方法,一、体外法 二、在体法 三、体内法,.,45,在体小肠吸收,.,46,复习题,1.名词解释 胃空速率 多晶型 溶出速率 pH-分配学说 吸收 被动转运 主动转运 促进扩散 2.简述被动转运、主动转运的特征及速度过程。 3.简述促进扩散与主动转运、被动扩散的相同点及不同点。 4.大剂量顿服维生素B2、B6能否相应提高疗效？简述其原因及正确的服用方法。 5.为什么小肠是药物吸收的主要部位？ 6.胃肠液PH值变化对口服药物吸收有何影响？ 7.药物的哪些理化性质会影响其溶出？ 8.引起药物晶型转变的外界条件有哪些？ 9.不同剂型的制剂口服后，其吸收速度有何差异？为什么？ 10.简述口服药物吸收的影响因素和促进口服药物吸收的方法。 11.口服药物吸收的研究方法有哪几种？,