1抗心磷脂抗体阳性脑梗塞二级防治研究作者：林仲辉，陈进春，王芸素，王进，吴仕福，龙喜带【摘要 】 目的 探讨小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制及抗凝疗法在抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACL)阳性脑梗塞二级防治中的有效性和安全性。方法 采用标准对照研究方法随访观察标准组(即单纯阿司匹林治疗组，共 27 例)、对照 1 组(即阿司匹林联合激素治疗组，共 31 例)及对照 2 组(即阿司匹林联合激素及肝素钠治疗组，共 34 例)三组脑梗塞的再发事件，分析小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制及抗凝疗法在 ACL 阳性脑梗塞二级防治中的有效性及安全性。结果 在治疗后 3 年随防观察期内，标准组再发缺血性脑卒中(包括短暂性脑缺血发作和再发脑梗塞)再发事件发生率为37.04%(10/27)，明显高于对照 1 组6.45%(2/31)和对照 2 组2.94%(1/34)，P0.01。三组均未见脑出血再发。结论 小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制和抗凝疗法对 ACL 阳性脑梗塞患者再发事件中的二级防治有效且安全。 【关键词】 抗体，抗心脂;脑梗塞;再发事件;二级防治Abstract: Objective To outline the efficacy and safety of the secondary prevention and therapy with low-dose, short-2course and individualized immunosuppressors and anticoagulants for cerebral infarction (CI) patients with positive-anticardiolipin antibody (ACL). Methods This study, including criterion group (namely group accepting therapeusis with aspirin, n=27), control 1 (namely group accepting therapeusis with aspirin plus prednisone, n=31), and control 2 (namely group accepting therapeusis with aspirin plus prednisone and heparin, n=34), was carried out by means of analyzing recurrent events such as transient ischemic attack (TIA), recurrent CI (RCI), recurrent cerebral ischemic apoplexy (RCIA), and cerebral hemorrhage (CH) during the follow-up observation after treatment for cerebral infarction cases with positive-ACL. Results During 3-year follow-up after treatment of all participants, the incidence of RCIA consisting of TIA and RCI in criterion group was 37.04% (10/27), which was significantly higher than that in control 1 with 6.45% (2/31) and control 2 with 2.94% (1/34), P3 个月); 近半年内无感染性心内膜炎等严重感染性疾病史;近 3 个月内未服用激素及免疫抑制剂等药物史。将4研究对象分为 3 组，即：标准组 (27 例)、对照 1 组(31 例)及对照 2组(34 例)，三组在年龄、性别及民族等具有良好的可比性(P0.05)。研究前与患者及家属商议选择治疗方案并签订知情同意书。1.2 治疗方案的确定 根据 ACL 水平及血凝状态确定治疗方案，具体为标准组采用阿司匹林治疗，对照 1 组采用阿司匹林联合激素治疗，对照 2 组采用阿司匹林联合激素及肝素钠治疗。激素治疗方案：泼尼松每天用 510mg，当 ACL 转阴并持续 1 个月后停用; 肝素钠治疗方案：低分子肝素每天 5 000u，当 D-二聚体降至 0.30.4 或凝血活酶时间(APTT) 延长 1.5 倍以上时停用。1.3 监测方案1.3.1 ACL 采取所有研究对象发病 7 天内晨间空腹静脉血2ml 通过酶联免疫吸附法定量或半定量测定 ACL 含量，每 46 周测 1 次。具体参照文献 2所介绍的方法进行监测。1.3.2 血凝状态 通过测定外周静脉血 D-二聚体及 APTT 以监测研究对象血凝状态，1 次/24 周。1.3.3 脑梗塞再发事件 通过治疗后随访方式监测所有研究对5象的脑梗塞再发事件含再发缺血性脑卒中(recurrent cerebral ischemic apoplexy，RCIA) 及脑出血(cerebral hemorrhage，CH)，其中 RCIA 进一步分为短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack, TIA)和再发脑梗塞(recurrent CI,RCI)。36 个月测 1 次，随访时间为 3 年。如同一患者在随访期内既有 TIA，又有 RCI，认定为 RCI。1.4 统计学处理 组间差异采用 Fishers 确切概率法检验，数据分析通过 SPSS 14.0 统计软件完成。2 结果三组患者随访 3 年后脑梗塞再发事件情况见表 1。标准组RCI 事件明显高于对照 1 组和对照 2 组，当 TIA 和 RCI 合并(即RCIA)分析时显示标准组高于对照 1 组和 2 组，且差异具有显著性(P0.05)，表明对 ACL 中滴度阳性以上脑梗塞患者在常规使用阿司匹林的基础上加用小剂量泼尼松和(或) 低分子肝素可有效防止缺血性脑卒中再发。随访期内所有研究对象无 CH 发生。表 1 各组脑梗塞再发事件3 讨论研究表明2ACL 阳性是脑梗塞再发事件尤其是缺血性脑卒中6的独立高危因素，其免疫学分型中以 IgG 类 ACL 与脑梗塞再发事件关系最具临床意义。因此如何通过有效防治途径减少或预防 ACL 阳性脑梗塞再发事件成为近年来该领域的重要研究课题，而我们的研究显示通过使用小剂量、短疗程及个体化的免疫抑制和抗凝疗法可有效地减少或预防 ACL 阳性脑梗塞再发事件的发生，该疗法之所以有效而又安全其可能机制如下：先前研究证实 ACL 可通过作用于辅助因子 2-GP-1 与磷脂的复合物，可损害血管内皮细胞，激活血小板，加速血小板粘附、附聚，促进血液高凝状态，进而血栓形成，影响脑组织血液供应，从而引起 TIA 及 RCI 等缺血性脑卒中再发事件的发生25。本研究显示通过抗凝治疗降低血液凝固性，通过免疫抑制治疗抵制 ACL 产生，防止血管内皮的损伤、减少血小板粘附及抑制血液高凝状态，从而防止血栓形成，减少或预防 ACL 阳性脑梗塞再发事件发生，在 ACL 阳性脑梗塞二级防治中发挥作用。鉴于目前 ACL 阳性脑梗塞患者的二级防治国内外罕见报道，故我们借鉴了自身免疫性疾病如肾病综合征的免疫抑制疗法，但该疗法剂量较大、长期使用极易出现假库欣综合征、骨质疏松、抵抗力下降等不良作用。为避免可能出现的不良反应，本研究设计了相应监测指标，通过调整药物剂量和疗程来保证监测指标维持在正常范围之内，如监测指标高于正常上限，则增加剂量，如出现过度抑制，监测指标低于正常下限，则考虑减少剂量或停药，从而建立了小剂量、短疗程和个体化的用药方案。该疗法在实施过程中未见到不良反应发生。7由此可见小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制和抗凝疗法对ACL 中度滴度阳性脑梗塞患者再发缺血性脑卒中的二级预防治疗是安全有效的，该疗法的推广运用对预防或减少 ACL 阳性脑梗塞再发事件将具有一定的临床意义。【参考文献】1 田春光，屈艳萍，黄国峰.再发性脑梗塞危险因素探讨J.中国医刊，2001，36(4):40.2 蒋明，张奉春.风湿病诊断与诊断评析M.上海:上海科学技术出版社,2004:127-142.3 Nojima J, Suehisa E, Kuratsune H, et al. Association between antiphospholipid antibodies and arterial or venous thrombosis/thrombocytopenia J. Rinsho Byori,1998,46(12):1181-1187.4 Vinatier D, Dufour P, Cosson M, et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages J. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2001,96(1):37-50.85 Sherer Y, Gerli R, Vaudo G, et al. Prevalence of antiphosphospholipid and antioxidized low-density lipoprotein antibodies in rheumatoid arthritis J. Ann NY Acad Sci, 2005,1051:299-303.