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8 老年性痴呆的药物治疗老年痴呆的分类大致有以下几种:Alzheimers Disease 阿尔茨海默病 55%Vascular Dementia 血管性痴呆 20%Dementia with Lewy body 路易体痴呆 15%Frontotemporal Dementia 额颞叶痴呆 5%Other 其他 5%老年性痴呆 (阿尔茨海默病, Alzheimers disease , AD )是一种原因不明、表现为智力与认知功能减退和行为及人格改变的进行性退行性神经系统疾病,其病理改变为老年斑( senile plaque, SP) 、神经元纤维缠结( neurofibrillary tangles, NFT)、颗粒空泡样变性和大量的平野体、广泛的神经元缺乏为主要病理征的慢性进行性大脑退行性变性疾病。“第四大杀手”二、病因遗传因素 家族性 AD(FAD)神经递质学说 乙酰胆碱、谷氨酰胺能系统病毒感染 与机体解毒功能降低及慢性病毒感染中毒学说 铝中毒、铜、锌、锰、硒等三、临床表现( 核心症状) 记忆障碍 认知障碍 失语 视空间技能障碍、失认及失用记忆障碍初发症状 记忆障碍经常是老年性痴呆的初发症状,一般先出现近记忆力损害,表现为记住新知识的缺陷,称之为遗忘。它与皮质功能障碍有关。随病情发展,逐渐出现远记忆缺陷,即回忆过去已记住信息的能力低下,称之为健忘,它与皮质下功能障碍有关。皮质下结构包括杏仁核、隔核、下丘脑、背侧丘脑的前核及中脑被盖的一些结构。失算 注意力分散 概括能力丧失 常算错帐,付错钱,失语AD 的特征性症状 先理解后复述先语义后发音皮质功能障碍敏感指标 视空间技能障碍失认(感觉功能完整,却丧失认识熟人熟物能力) 失用 (运动功能完整,却丧失完成某种姿势的能力)伴随症状精神及行为异常精 神 幻觉 妄想 抑郁 躁狂 焦虑 睡眠障碍行 为 攻击 激越 漫游 饮食 性 其他幻觉以幻听、幻视较多见。妄想如嫉妒妄想型(jealousy type):又称奥赛罗症候群(Othello syndrome),认为自己的配偶或爱人不忠。大部分情况下,这些指控完全是虚构的,个案通常会质疑其配偶或爱人,并且企图阻止想像的不忠事件发生。 抑郁主要表现为情绪低落,兴趣减低,悲观,思维迟缓,缺乏主动性,自责自罪,饮食、睡眠差,严重者可出现自杀念头和行为。躁狂以情感高涨、思维奔逸、以及言语动作增多为典型症状。激越 明显的焦虑并有坐立不安和过多的肢体活动。四、药物治疗治疗目标:治疗 AD 的基本症状减缓 AD 进展速度 治疗行为异常拟胆碱治疗1.胆碱酯酶抑制剂(CHEI)乙酰胆碱前质,如卵磷脂、胆碱等不易通过血脑屏障;胆碱酯酶抑制剂通过减少突触间隙处胆碱酯酶对突触前神经元释放的乙酰胆碱的水解, 增加了此处乙酰胆碱的含量, 因此对该症有一定疗效。可逆性抑制剂, 可与乙酰胆碱酯酶结合, 竞争性抑制酶-乙酰胆碱复合物的形成; 假性不可逆抑制剂, 并不直接抑制酶-乙酰胆碱复合物的形成, 而是直接减弱酶的活性; 这类药物的作用期不仅与其作用机制有关, 而且受酶再合成速率影响。抗胆碱酯酶药的选择性也有所不同, 如他克林和毒扁豆碱 (physostigmine) 可抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶, 而多奈哌齐仅选择性抑制乙酰胆碱酯酶。CHEI 是现今治疗轻、中度 AD 的一线药物。1.1 毒扁豆碱属叔胺类药物,为非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂。在一项多中心临床研究中,病人使用其控释制剂, 剂量为 36mg/ d,bid,连续 24 周,结果显示,4.1 %的用药者认知功能改善,3.7%临床症状好转, 但有 57%因不良反应而退出试验 , 主要表现为恶心、呕吐等消化道不良反应,眩晕达 1/3 。但毒扁豆碱因其半衰期短(30min) ,首过效应强,易产生毒副作用而受限。1.2 他克林( Tacrine ,四氢基吖啶) 他克林是美国食品与药品管理局( FAD)1993 年批准专用于治疗轻中度老年痴呆症的首种药物,为一种具有中枢活力、非选择性、可逆性的 CHEI。其脂溶性高, 极易透过血脑屏障; 另外,可直接作用于胆碱能毒蕈受体(M 受体) 和烟碱受体(N 受体) ,且对 M 受体的亲和力是对 N 受体的 100 倍。其对 30%的患者的记忆、思维及其他认知功能有改善作用,对某些继发精神症状也有改善作用。但因其对外周胆碱能的刺激性和肝脏毒性(ALT 水平明显升高),使其应用受限。1.3 多奈哌齐(安理申,Aricept)是一种新的六氢吡啶衍生物,第二代胆碱酯酶抑制剂,为选择性、可逆性胆碱酯酶抑制剂。它对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性,对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强 1250 倍。所以没有明显的外周胆碱能作用,副作用较小。口服大约 3-4 小时后达到最高血浆浓度。半衰期长(约 70 小时) ,血浆蛋白结合率高(92.6%) ,一般 3 周后可达稳态血药浓度。临床适应症: 轻、中度阿尔茨海默病。服药方法:每天 2.5-5mg 或 10mg,晚上睡前服,但对失眠的病人则建议白天服药。大剂量可获得相对好的临床效果,所以如果需要,建议最初 4-6 周服用 2.5-5mg/d,然后加量至 10mg/d,以减少副作用的发生。药物相互作用:酮康唑和奎尼丁,分别是 CYP3A4 和 2D6 的抑制剂,抑制多奈哌齐的代谢。其它 CYP3A4 的抑制剂如伊曲康唑和红霉素,以及 CYP2D6 的抑制剂如氟西汀均能抑制多奈哌齐的代谢。酶的诱导剂,如利福平、苯妥英钠、卡马西平和酒精可能降低多奈哌齐的浓度。在与如琥珀胆碱等神经一肌肉接头阻滞剂或胆碱能激动剂或 -受体阻滞剂(其影响心肌的传导)等药物合用时有协同作用的可能。1.4 重酒石酸卡巴拉汀( 艾斯能,Exelon)艾斯能是 FDA 批准的用于治疗老年痴呆的一种假性不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂,属氨基甲酸酯类化合物。该药对胆碱酯酶的作用为假性不可逆性,即虽然与不可逆性抑制剂一样同胆碱酯酶结合,但能够被胆碱酯酶所代谢。吸收迅速而完全,约 0.52 小时达到血浆峰浓度。半衰期为 l0 小时,比真正的不可逆性抑制剂短许多。活性时间与胆碱酯酶的再生时间一致,为 24 周。药物的生物利用度为 40,与血浆蛋白的结合率是 40。 药物不通过肝脏酶代谢,因此不易与经这些酶代谢药物间的发生交互作用。有机磷为不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂,可将乙酰胆碱酯酶磷酰化。艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶,尤其对海马及皮层有高度的选择性,增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度,改善 AD 患者的临床症状,可用于治疗轻、中度 AD 患者,能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症状,且耐受性好。且有证据表明对 AD 患者使用越早,疗效越明显,可长期用药。另外,艾斯能对治疗合并有血管危险因素的 AD 患者的疗效更明显,且可以增加脑血流量,防止缺血损伤;在改善认知功能、日常活动能力的同时,表现了特殊的改善精神症状的优势。临床适应症: 轻、中度阿尔茨海默病服用方法: 艾斯能的推荐起始剂量是 2 次/d ,1.5mg/次,前 4 周为剂量调整期,根据患者耐受性确定患者能耐受的最高剂量,每剂量水平治疗至少应持续两周,推荐的最大剂量是 2 次/d,6mg/次。维持服药期间不需要调整剂量。艾斯能应当每日随早餐和晚餐一起服用,应将整个胶囊吞服。 治疗期间若因副作用停药,在重新服药时应将用药量减至前一个低剂量水平,甚至更低剂量水平。 肾衰或轻中度肝衰患者不必调整剂量。当增加剂量时,必须严密监控个体耐受性。 药物相互作用:可同时服用的其他常用药物,包括:抗酸药物,止吐药,降糖药,抗高血压药( 钙通道阻滞剂) ,影响肌肉收缩的药物,抗心绞痛药,雌激素,止痛剂,苯二氮卓类,抗组胺药等。可提高琥珀酰胆碱型肌松剂的作用,麻醉前应停止服用本品。不应该与其它拟胆碱能作用的药物联合应用,它还可能干扰抗胆碱能药物的活性。 1.5 加兰他敏(尼瓦林,Nivalin)是石蒜科中的一种生物碱,是 FDA 批准的用于治疗老年痴呆的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,选择性抑制中枢的胆碱酯酶,没有肝毒性。因为加兰他敏与乙酰胆碱竞争性结合乙酰胆碱酯酶,因此在胆碱能高度不足的脑区,加兰他敏就可以更多地结合到乙酰胆碱酯酶,增加突触间隙乙酰胆碱的浓度,进而改善突触后神经元的功能,这种竞争性抑制的机制可以使胆碱能功能缺陷严重部位的功能得到改善,而不明显影响胆碱能正常的脑区。口服迅速吸收,1-2 小时血浆浓度达峰值。生物利用度 88.5,半衰期为 7-8 小时。易进人脑组织。临床适应症:轻度到中度阿尔茨海默型痴呆症状服用方法:口服,一日 2 次,建议与早餐及晚餐同服。起始剂量:推荐剂量为一次 4mg,一日 2 次,服用 4 周。治疗过程中保证足够液体摄入。维持剂量:初始维持剂量为一次 8mg,一日 2 次,此剂量下,患者至少维持 4 周。医师在对患者临床疗效及耐受性进行综合评价后,可以将剂量提高到临床最高推荐剂量,一次 12mg,一日2 次。不良反应及注意事项:与其它拟胆碱能药物类似药物相互作用:不应该与其它拟胆碱能药物同服。拟胆碱能药物与能够显著减缓心率的药物(如 阻滞剂)可能会产生药效学方面的相互作用。体外加兰他敏研究表明,CYP3A4 和 CYP2D6 是参与加兰他敏代谢的主要酶。CYP3A4 或CYP2D6 酶的强抑制剂能够增加加兰他敏的 AUC。加兰他敏对细胞色素 P450 主要同工酶的抑制作用很低。1.6 石杉碱甲( 双益平,哈伯因)石杉碱甲是从蛇足石杉( 俗名千层塔)中提取的一种生物碱,于 1994 年批准上市。它是一种可逆性的胆碱酯酶抑制剂,其脂溶性高,分子小,易透过血脑屏障,进入中枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位,增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量,它治疗中老年记忆减退和各种类型痴呆的疗效已被临床证实肯定。口服后吸收分布快而完全,1030 分钟可达血药峰浓度,生物利用度可达 95%以上,半衰期 t1/2 为 247.5 分钟,主要从肾脏排出。石杉碱甲对 VaD、AD 均有良好的治疗作用,对多种认知功能缺陷的动物模型有增强、改善的作用,除了提高中枢胆碱能系统功能外,也能提高脑内多巴胺、单胺及 GABA 能功能,石杉碱甲还具有明显的神经细胞保护作用,能对抗多种损伤剂造成的细胞凋亡和氧化应激。因为石衫碱甲拟胆碱, 故禁用于癫痫、心绞痛和机械性肠梗阻, 慎用于心动过缓和支气管哮喘。 清除半衰期 4h, 以原型或代谢物形式经肾排泄,故肾功能不全禁用。临床适应症:重症肌无力,良性记忆障碍及轻中度阿尔茨海默病。 服药方法:通常口服 2 次/d,100g-200 g/次,但每日服用量不超过 450g。1.7 小结多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏治疗轻-中度 AD 患者,改善认知功能、总体印象和日常生活能力疗效确切;石杉碱甲治疗 AD 的研究报道较少。部分研究证实多奈哌齐和卡巴拉汀对中重度 AD 也有一定的治疗效果。胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏,除可改善 AD 患者认知功能、全面功能和日常功能外,对轻-中度、中-重度 AD 的早期精神行为异常治疗有效。卡巴拉汀在改善轻-中度 AD 精神症状效果较多奈哌齐好,而多奈哌齐耐受性较卡巴拉汀好。1.8 乙酰胆碱酯酶抑制剂的长期用药问题 在 AD 的药物治疗过程当中,患者对不同类型乙酰胆碱酯酶抑制剂的疗效反应及耐受性均会有所不同。因此掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的转换方法于提高 AD 的治疗水平有重要作用。主要涉及下面 3 个问题: 1、谁应该转换;2、何时转换;3、如何转换。1.8.1 谁应该转换下面 3 种患者可以考虑药物转换: 1、初始治疗发现对本药无效; 2、疗效开始出现下降;3、用药过程中出现明显的副作用,耐受性下降。但在考虑药物换以前,首先
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