1奥曲肽联合 FOLFOX 方案化疗治疗晚期大肠癌疗效观察作者：徐冬云，张南征，徐永茂【摘要 】 目的 观察奥曲肽(OCT)联合 FOLFOX 方案化疗治疗晚期大肠癌的临床疗效及安全性。方法 58 例晚期大肠癌患者随机分为 2 组：治疗组 30 例，采用 OCT 联合 FOLFOX 方案化疗；对照组 28 例，采用 FOLFOX 方案化疗，至少用药 2 周期，以近期疗效、体力情况（KPS）评分、血清癌胚抗原（ CEA）及不良反应为观察指标。结果 治疗组近期有效率、KPS 评分改善率、血清CEA 阳性降低率显著高于对照组（P0.05） 。两组均无严重不良反应发生。结论 OCT 联合 FOLFOX 方案化疗可提高晚期大肠癌疗效，不良反应可耐受。 【关键词】 大肠癌；化学疗法；奥曲肽Abstract: Objective To investigate the efficacy and safety of octreotide (OCT) combined with FOLFOX regimen in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods 58 cases of advanced colorectal cancer were randomized into treatment group (n=30), treated with OCT combined with 2FOLFOX regimen and the control group (n=28), treated with FOLFOX regimen. After at least 2 courses, the recent efficacy, KPS scores, serum CEA and adverse reactions were analyzed. Results The recent efficacy rate was significantly higher in the treatment group (50.00%) than in the control group (39.30%) (P0.05). The KPS score improvement of the treatment group (60.00%) was obviously superior to that of the control group (42.86%) (P0.05). The serum CEA-positive reduction rate of the treatment group (46.96%) was significantly larger than that of the control group (30.63%) (P60 分，预计生存期3 个月，1 个月内未接受放化疗或其他抗肿瘤治疗。58 例患者采用随机分层方法分组：治疗组 30 例，其中男 21 例，女 9 例，年龄 3669 岁（中位年龄 48 岁） ，期14 例，期 16 例。对照组 28 例，其中男 16 例，女 12 例，年龄3468 岁（中位年龄 45 岁） ，期 13 例，期 15 例。病理学类型：治疗组高、中、低（包括黏液腺癌及印戒细胞癌）分化腺癌分别为 5、16、9 例，对照组依次为 6、14、8 例。1.2 治疗方法对照组：奥沙利铂 130 mg/m2 静脉输注 2 h d1，亚叶酸钙200 mg/m2 静脉输注 2 h d15 ，氟尿嘧啶 400 mg/m2 静脉输注 68 h d15，每 4 周为 1 周期。治疗组：化疗方案同对照组，4并于化疗第 1 天开始同步应用 OCT（善得定，诺华制药） 0.1 mg皮下注射 2 次/d，每周用 5 天停 2 天，连用 4 周为 1 周期。均至少完成 2 周期评价疗效。治疗期间常规止吐、改善食欲，依据 WBC情况必要时运用重组人粒细胞刺激因子升高 WBC，避免接触冷水及饮用生冷食品。所有病例每周期治疗前后均观察血常规、肝肾功能、心电图、血清癌胚抗原（CEA）和影像学检查测定病灶大小。1.3 观察指标观察近期疗效、KPS 评分、血清 CEA 变化及不良反应。其中近期疗效参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 标准） ，分为完全缓解（CR ） 、部分缓解（ PR） 、病变稳定（SD ） 、病变进展(PD)，近期有效率（RR）为：（CR+PR）/总例数100%。KPS 评分治疗后增加20 分为显著，增加 10 分为改善，增减小于 10 分为稳定，减少 10分或以下为减退，KPS 评分改善率为：（显著 +改善）/ 总例数100%。按 1998 年 WHO 抗癌药物不良反应标准评估，分为0度，以度为严重反应。1.4 统计学处理采用 SPSS 13.0 软件进行处理，计数资料之间的比较用非参数的两样本 Poisson 率检验，计量资料进行 t 检验，P0.05 认5为差异有统计学意义。2 结果2.1 近期疗效治疗组 CR 1 例，PR 14 例，SD 10 例，PD 5 例，RR 为50.00%；对照组 PR 11 例，SD 9 例，PD 8 例，RR 为 39.30%，治疗组 RR 显著高于对照组（ P=0.0040.05)。2.2 KPS 评分改善率比较治疗组 KPS 评分显著变化 3 例，改善 15 例，稳定 9 例，减退 3 例，KPS 评分改善率为 60.00%。对照组 KPS 评分显著变化 1例，改善 11 例，稳定 9 例，减退 7 例，KPS 评分改善率为42.86%，治疗组 KPS 评分改善率明显优于对照组（ P=0.0000.05） 。2.3 治疗前后血清 CEA 变化 对血清 CEA 阳性病例进行监测比较（表 1） ，治疗组血清 CEA 阳性降低率为 46.9%，对照组为30.63%。表 1 2 组患者治疗前后血清 CEA 变化比较（略）62.4 不良反应 胃肠道反应治疗组明显低于对照组（P0.05） 。其他指标均无差异（表 2） 。表 2 2 组不良反应的比较(略)3 讨论目前 FOLFOX 方案已成为晚期大肠癌化疗一线方案之一，本组单纯运用该方案化疗有效率 39.30%，与文献报道 2相似。近年来发现，OCT 对体内外多种消化系实体肿瘤有明显的抑制作用3 ，愈来愈引起人们的重视，故本研究采用 OCT 联合 FOLFOX方案化疗治疗晚期大肠癌观察能否增效。生长抑素（somatostatin，SS ）是由 D 细胞分泌的一种环状多肽类激素，1973 年 Brazeau 等4 从羊下丘脑中首次分离并提纯成功，SS 广泛分布于中枢及外周神经系统和胰腺、肠道、肾上腺、肾和免疫细胞等组织，对机体几乎所有的生理性内外分泌均起抑制作用。天然的 SS 有两种形态，为 SS-14 肽(SS-14)和 SS-28 肽(SS-28)，其半衰期很短，只有 24 min，停药后易出现激素反跳高分泌现象，不便于临床治疗和研究。OCT 是 Bauer 等5于1982 年合成的一种 SS 八肽类似物，其相对于天然的 SS 而言，具有高效、半衰期长（1.5 2 h） 、代谢稳定、选择性强、分子小等优点，且不发生生长抑素类似物（SSTA）的反跳性高分泌。目前7OCT 不仅广泛应用于胰腺炎、消化道出血、手术瘘道及垂体肿瘤、胃肠胰内分泌肿瘤等的治疗，而且对许多实体性肿瘤如大肠癌、胰腺癌、肝癌等的生长有良好的抑制作用。多种研究显示，多种人类肿瘤上表达有生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR） 6 ，SSTR 是一种跨膜糖蛋白，有 5 种亚型，即 SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4 及 SSTR5，而OCT 与不同亚型具有不同的亲和力，与 SSTR2、SSTR5 亲和力较好，与 SSTR3 亲和力一般，与 SSTR1 及 SSTR4 则不结合。Smith等7证实在人结肠癌细胞株细胞膜上均有特异的 SSTR 表达，以SSTR2 及 SSTR5 呈高表达，这样就为应用生长抑素治疗大肠癌提供了实验依据。OCT 可与肿瘤细胞表面特异生长抑素受体结合，产生直接的抗增殖效应。同时 OCT 能通过非肿瘤细胞表面的 SSTR 介导抑制促肿瘤生长因子或激素的合成与分泌，进而减少细胞 DNA合成，间接发挥抗肿瘤作用。另外 Waston 等8研究表明，肿瘤周围血管床也表达 SSTR2,且与肿瘤的生长和转移有密切关系。已报道在人原发性结直肠癌的肿瘤周围血管生长抑素受体过分表达（优先表达 SSTR2 型） 9 ，这些提示 OCT 可能与肿瘤周围血管的SSTR 结合，从而抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞及移植瘤的生长。Massari 等3认为 SS 不仅自身能促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖，而且在适当的剂量和 5-氟脲嘧啶（5-FU）联合8应用于突变型 P53 表达阳性的大肠癌细胞株时，能明显提高 5-FU的效应，视为是 5-FU 的增效剂。陈祥建等10 研究发现，OCT能够抑制大肠癌 LOVO 细胞从 G1 期到 S 期的转化，使进入 S 期的细胞减少，抑制细胞增殖，与 5-FU 的作用机制具有一定的相似之处，故两者联合应用后抑癌作用表现为一定的相互辅助效应。而孙培龙等11在 SS 联合应用 5-FU 对裸鼠结肠移植瘤的影响中也发现联合应用 SS 和 5-FU 可抑制实体瘤血管形成，诱导肿瘤细胞凋亡，比单独应用传统化疗药物能显著抑制结肠癌的生长与转移。李文欢等12发现 OCT 可增强肝癌细胞对细胞毒性药物的敏感性，其可能机制之一是 OCT 与肝癌细胞表面的 SSTR 相结合，降低肝癌细胞表面的 MDR1、MPR2 的表达，从而使细胞内细胞毒药物浓度增加，增强其化疗敏感性。在针对胰腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等的实验中发现，SS 能增强多种化疗药物的敏感性13 。本组还观察到 OCT 能缓解晚期消化道肿瘤患者因肠道梗阻所致胃肠液体丢失，减少呕吐，减轻腹痛和腹胀等症状，促进胃肠功能恢复，改善患者的生活质量，较好地协助化疗方案的完成。本组研究提示，OCT 能抑制大肠癌的生长，与 FOLFOX 方案联合应用可提高晚期大肠癌疗效，且改善患者生活质量，药物不良反应可耐受，故 OCT 联合 FOLFOX 方案化疗可作为晚期大肠癌综合治疗的选择之一，但因本组例数较少，随访时间