1染料木黄酮在性激素相关疾病研究中的进展【关键词】 染料木黄酮；性激素类；植物雌激素染料木黄酮是存在于大豆及其制品中的一类多酚类化合物，其化学名为 4，5，7 三羟基异黄酮，20 世纪 50 年代，被证实具有雌激素样活性1 ，而其受到医学界的普遍关注是在发现其为酪氨酸激酶抑制剂以后。流行病学研究资料表明2 ，大豆作为人体染料木黄酮摄入的主要食物来源，可能与中国、日本等东方国家比美国、英国等西方国家人口相对患前列腺癌低等有关。近年研究发现染料木黄酮对其他性激素相关疾病也有一定防治作用。1 染料木黄酮的结构特点及含量染料木黄酮，又称金雀异黄酮、染料木素，是大豆异黄酮所有类型中最为重要的一种。它的分子式为 C15H10O5（分子量为 270.2 g/mol） ，白色粉末状固体，不溶于水，易溶于二甲基亚砜。染料木黄酮在大豆中主要以糖苷形式（染料木苷）存在，仅有少量以游离形式存在。但是在发酵或酸水解的条件下，染料木苷会将糖苷释放出来，形成染料木黄酮，在人体的肠道内易于吸收，吸收后可在体内广泛分布，各种体液中均可检出，大部分经肝脏代谢3 。大豆中染料木黄酮的含量不仅与大豆种子本身的基因型有关，而且还受2外部因素的综合作用，如光照、温度等。一般大豆中异黄酮的含量约为 0.57.0 mg/g，其中染料木黄酮（含染料木苷）的比例约占5060 。而染料木黄酮的含量与大豆制品的加工工艺方面也有关系，比如大豆粉，炒大豆等其中的含量接近于未加工的大豆；而豆腐等产品由于含水量较大或其中的非大豆成份较多，含量就少。2 染料木黄酮与性激素相关疾病染料木黄酮被称为“植物雌激素” ，与人体分泌的雌激素结构相似，具有较弱的雌激素样活性，研究发现其还具有抗氧化、抑制血管生成等作用4 。早在 1996 年，美国国家癌症中心就将染料木黄酮列入肿瘤化学预防药物临床发展计划之中，主要预防目标是与性激素缺乏相关的癌症，如前列腺癌和乳腺癌等。而后来进一步的研究证实染料木黄酮的摄入与骨质疏松(OP)、良性前列腺增生（BPH）等疾病也有一定关联。2.1 染料木黄酮与性激素相关癌症 乳腺癌。在对乳腺癌的研究中，Chen 等5 发现染料木黄酮可以在人类乳腺癌细胞株（MCF7 ）中增加胰岛素样生长因子（IGF）信号通路；而其进一步研究6发现染料木黄酮主要是通过 IGF1 型受体与雌激素受体依赖性途径来诱导 MCF7 细胞株的 IGF1 型受体因子的表达。通常抑癌因子（caspase3 ）在 MCF7 细胞株中的表达受到抑制，3而 Yang 等 7 在研究中却发现在细胞水平的应答上，染料木黄酮对于促进 caspase3 因子的表达是一个很重要的因素。Lee 等8通过染料木黄酮对乳腺癌细胞株（ HCC1395）的作用，发现染料木黄酮对于癌细胞基因的表达具有选择性调控作用，例如对抑制癌细胞侵入与转移的 TFPI2，ATF3，DNMT1 和 MTCBP1 等因子可以促进其表达，而对促进癌细胞侵入与转移的MMP2， MMP7 和 CXCL12 等因子可以抑制其表达，因此提示对于染料木黄酮作为针对早期乳腺癌的治疗方案可以做进一步的研究。结肠癌。血清中低浓度的维生素 D 是结肠癌发生的重要影响因素，Cross 等8研究表明染料木黄酮可以通过提高结肠内维生素 D 的浓度来降低结肠癌的发生率；而在进一步的研究当中，Lechner 等10 发现染料木黄酮与 17 雌二醇都可以通过促进CYP27B1 羟化酶的合成来提高维生素 D 在结肠内的浓度；结果提示染料木黄酮在结肠癌的防治中可能是发挥其雌激素样作用，而在染料木黄酮联合维生素 D 治疗结肠癌方面可以做进一步的研究。在基因水平上，Kim 等11研究发现染料木黄酮可能是通过抑制IGF1 型受体信号通路来抑制肠内细胞株（HT29 ）的增殖。而Gilad 等12研究也发现染料木黄酮在 HT29 细胞株中可以显著促进维生素 D 受体信使核糖核酸的形成和表达，并且导致胞内游离钙浓度的升高。结果提示在染料木黄酮防治结肠癌发生的分子作用机制方面可以做更深入的研究。前列腺癌。转移抑制物Kangai1（ KAI1）在人类前列腺癌中存在较少。 Lara 等13 通4过对前列腺癌细胞株的研究发现，补充一定剂量的染料木黄酮可在mRNA 水平上显著性的促进 KAI1 的表达，并且可以减少前列腺癌细胞的侵入量；这提示染料木黄酮可以用于前列腺癌治疗中抗癌细胞的迁移。McCormick 等14通过对抑制大鼠前列腺癌扩散的实验发现，染料木黄酮与 BowmanBirk 胰蛋白酶抑制剂对前列腺癌细胞的扩散不仅具有单独效应，而且具有协同效应；从而提示在对染料木黄酮与其他蛋白酶抑制剂联合抑制癌细胞扩散方面可以做更深入的研究。目前对于染料木黄酮的抗癌机制作用的研究主要包括：雌激素和抗雌激素样作用；增加抗氧化酶的活性；诱导癌细胞凋亡及与抗癌药物共同作用；抗肿瘤血管的生成作用。2.2 染料木黄酮与 OP 在临床研究当中， Newton 等15通过随机试验发现染料木黄酮对于老年女性的骨密度有一定的影响。Wang 等16则发现对 OP 的患者采用一定剂量的染料木黄酮治疗 4 w 后，具有很明显的防治作用。已有的研究结果证实染料木黄酮对于 OP 的防治主要是通过其雌激素样作用17 。Hertrampf 等18研究发现雌激素对于人体骨密度的保护作用主要是通过雌激素受体(ER) 通路来实现，ER 通路只有很有限的作用；且染料木黄酮对运动的大鼠具有保护作用，对缺少运动的大鼠却无保护作用，这提示运动对于染料木黄酮保持骨骼稳定的作用具有很大的影响。而 Paik 等19发现染料木黄酮可能是通过5刺激镉的释放和抑制钙的释放来防治 OP。在基因水平上，Pie 等20发现染料木黄酮可以促进有丝分裂原激活蛋白激酶等 38 种基因的表达，而抑制基质金属蛋白酶等 18 种基因的表达，从而对于卵巢被切除大鼠发生的 OP 具有保护作用；该研究提示染料木黄酮可能调节与骨新陈代谢相关的基因表达，如钙离子受体，生长因子以及骨基质蛋白等。Ward 等21研究发现染料木黄酮和深海鱼油都能防止大腿骨的骨密度减少，二者还具有协同效应。而Wang 等22研究发现一氧化氮与染料木黄酮联合运用也具有协同效应，可以促进成骨细胞株（MC3T3E1 ）的繁殖和分化。结果提示深海鱼油或一氧化氮与染料木黄酮联合疗法可能成为治疗妇女绝经期以后 OP 的新疗法。因此，对于染料木黄酮与其他物质联合作用治疗 OP 可以做更深入的研究。2.3 染料木黄酮与 BPH 临床研究发现 5还原酶在 BPH 的发生中起着重要的作用，而染料木黄酮可以抑制型 5还原酶的同工酶23 。已有研究证实染料木黄酮抑制 BPH 组织的生长主要是发挥其雌激素样作用。Hong 等24 研究发现染料木黄酮在 BPH 血浆中的浓度要低于正常对照组，且其浓度与 BPH 的发生关系最密切。 Brossner 等25通过对分级的 BPH 研究发现，染料木黄酮在轻度 BPH 组织中的浓度要高于重度组，提示染料木黄酮对于 BPH 的生长程度有影6响。而 Wan 等26发现和正常前列腺上皮细胞相比，染料木黄酮与维生素 E 针对 BPH 细胞株（BRF55T ）具有很强的生长抑制作用；也有实验证明染料木黄酮可以通过其雌激素样作用来调节非致癌的人类前列腺上皮细胞株（RWPE1 ）的增殖27 。Wang等28通过对大鼠模型的前列腺组织分析得出染料木黄酮可以显著抑制 IGF1 型受体等因子的表达，提示染料木黄酮可能是通过影响生长因子的信号通路来抑制 BPH。而在 DNA 水平上，Raschke等29发现染料木黄酮可以诱导抗氧化因子的表达，维持 DNA的完整性，从而保护 DNA 被损害的前列腺细胞。因此，今后可以在 DNA 水平上解释染料木黄酮与 BPH 发生之间的关系做更深入的研究。2.4 染料木黄酮与心血管疾病 流行病学调查发现30 ，大量食用大豆类食品的人群心脏病的发病率较低，这是因为大豆蛋白能够减少血液中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的浓度，而其中起主要作用的是染料木黄酮。已有研究证实染料木黄酮主要是通过其雌激素样作用，抗氧化作用以及抑制血管生成等综合作用来防治心血管疾病31 。染料木黄酮是酪氨酸激酶活性抑制剂，能阻断生长因子如血小板衍生生长因子等的作用。Tissier 等32通过对染料木黄酮药理学方面的研究发现，染料木黄酮是通过活化雌激素受体作用通路7（PI3K/Akt 通路）来发挥与 17 雌二醇相似的作用，进而保护心血管。因此染料木黄酮不能被仅仅认为只是酪氨酸激酶抑制剂，而且是具有对心血管起保护作用的雌激素样物质。Zhu 等33研究发现染料木黄酮可以显著性的抑制 VEGF 与IFN 因子的生长，从而抑制移植后的动脉硬化。而 Holzer 等34发现染料木黄酮可以减少一种名为 OxPAPC 的不饱和脂肪酸诱导的组织因子（TF）表达，从而提示可以更深入解释食物中染料木黄酮在预防动脉粥样硬化和其他心血管疾病方面的有益作用。Altavilla 等35研究发现染料木黄酮可能通过一氧化氮依赖性机制来扩张血管以及对动脉粥样硬化患者的动脉乙酰胆碱提高其扩张反应能力，从而减小梗死面积。Vera 等36 通过动物实验发现染料木黄酮可以降低升高的血压，并且可能增强一氧化氮合酶的活性以及促进钙调蛋白1 因子的表达。而在基因水平上的研究，Siow等37发现染料木黄酮保护心血管的优点在于它有能力刺激细胞内的信号通路，从而导致增加一氧化氮的生物利用度；而通过核心信使核糖核酸的形成来促进抗氧化基因，如 NFB 和 Nrf2 等因子的表达。因此关于染料木黄酮与心血管疾病的关系还需做更深入的研究。3 前景展望8染料木黄酮因其具有的明显的生物学活性已越来越引起社会和医学界的关注，且近年来相应的功能性药品和保健品被开发出来。但是值得一提的是：目前对染料木黄酮的研究所采用的实验材料基本为癌细胞或动物癌变模型，考虑到染料木黄酮在体内作用的复杂性，因此今后还应深入开展染料木黄酮在活体动物及人体内的实验研究。最后，还应建立一套简单快捷、效能高、选择性好、灵敏度高、操作简单的检测染料木黄酮及其代谢产物的方法，以便全面观察染料木黄酮的生物学活性。相信随着对染料木黄酮功能性和营养性的深入研究，其提取和精制工艺的不断完善，染料木黄酮将会在医药、保健品、食品、饮料以及其他行业得到越来越广泛的应用。【参考文献】1 Wei H， Saladi R，Lu Y,et al.Isoflavone genistein：photoprotection and clinical implications in dermatologyJ.J Nutr，2003；133(11 Suppl 1)：3811S9S.2 Naqaka Y，Sonoda T，Mori M，et al.Dietary isoflavones may protect against prostate cancer in Japanese MenJ.J Nutr，2007；138(8) ：19749.3 Sarkar FH，Li Y，Zetterberg A，et al.Soy isoflavones and cancer preventionJ.Cancer Invest， 2003；21(5) ：8178.94 Cui HB，Na XL，Song DF，et al.Blocking effects of genstein on cell proliferation and possible mechanism in human gastric carcinomaJ.