抗高血压药Antihyprtensive Agents 血 压: 指血管内的血液对血管壁的侧压， 即血液作用于单位血管壁面积上 的压力，单位：毫米汞柱，帕。 分为：动脉压 毛细血管压 静脉压。 动脉压一般简称血压，它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 ? 高血压分类 原发性高血压（essential hypertension)： 90%、原因不明，各种因素影响下，血压调节功能失调所致 继发性高血压（症状性高血压）： 5-10% 继发于:肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症或妊娠中毒症、药物作用等。根据舒张压高度和脑、心、肾等重要器官损害的程度，可分为轻、中、重度或一、二、三度高血压病。 ? 高血压病的致病因素 人群的体重指数（ BMI） 膳食因素 （高脂、高钠、低钙、低钾、低动 物蛋白、饮酒、吸烟） 遗传因素 家族聚集倾向 血压调节的因素 高血压病发病机理 中枢神经系统 肾上腺素能系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 血管舒缓肽- 肌肽-前列腺素系统 血管内皮舒张因子-收缩因子系统 - 这些系统的功能受内外环境的影响而变化，从而参与集体血压 的调控，各种致病因子都有可能影响以上各系统是血压升高。 - 这些系统中包括有多种感受器和受体，分别分布在中枢神经、交感和副交感神经末梢的突触前膜及后膜。心脏和血管中受体都很丰富。这些受体的功能由于多种相关的递质有密切关系，凡能影响递质生成、释放于代谢或影响其与受体的结合，都可以使血压产生变化。 何种系统最为重要无定论 高血压药物的发展历史 始于 20 世纪 40 年代，常用镇静、亚硝酸类（作用短暂、不稳定）神经节 20 世纪 50 年代，神经节阻断药六甲溴胺是第一个有效的 降压药，但因同时阻断副交感神经功能,不良反应较多,目前仅樟磺咪酚用于高血压危象和手术中控制血压 50 年代中期，利血平、降压灵、血管平滑肌扩张药肼曲嗪、交感神经末梢抑制药胍乙啶（降压作用强，因不良反应多，已少用） 、噻嗪类利尿药出现，此时，抗高血压成为专章。 20 世纪 60 年代 甲基多巴，可乐定等中枢降压药，继而普萘洛尔等?受体阻断药、 70 年代，受受体学说发展的影响，哌唑嗪等?受体阻断药。 20 世纪 80 年代硝苯地平、维拉帕米、地尔硫 、等钙通道阻断药、卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂（不仅降压且能防止和逆转心血管构型重建） ， 血管紧张素 II 受体拮抗剂，氯沙坦、缬沙坦（不良反应少） 。 (五）交感神经抑制药（sympatholytic drugs) 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。 2、神经节阻断药：美加明等。 3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。 （六）血管舒张药 (vasodilators) 1、直接舒张血管药：硝普钠 2、钾通道开放药：吡那地尔 3、舒张血管药：引达博胺 利尿降压药主要通过减少钠和体液潴留，降低血容量使血压下降。 1、特点： ? 临床抗高血压的一线药， （轻度高血压首选） ? 降压作用温和、 ? 可单独或与其他药物联合应用 ? 无耐受 2、降压代表药物：噻嗪类利尿药（thiazidediuretics) 有氢氯噻嗪，苄氟噻嗪。 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide：最为常用 双氢氯噻嗪，双氢克尿塞，双氢氯消疾，DCT，噢列特（Oretic ） ，Richlyn，Dichlotride，Esidrix，Hydrodiuril 。 此外还有髓袢利尿药（如呋塞米，布美他尼）和留钾利尿药（螺旋内酯） 3、药理学作用 4、降压机制： ? 初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压； （主要抑制髓拌升支皮质部对 Na+和 C1-的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用 ） 长期用药机制： 排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压； 胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低； 诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。 5、临床应用和不良反应 单用：轻度高血压 合用：中、重度高血压 不良反应：低血钠、低血钾、低血镁 6、注意 饮食中食盐控制 病人中存在个体差异-原因 GNB3 基因 C825T 的多态性。 二、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体（AT1）阻断药 1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统 RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system ） 在调节血压和水、电解质平衡以及高血压发病中都有重 要影响 现代分子生物学研究证明存在局部 RAAS, 存在肾素、血管紧张素原的 mRNA，有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。 2）对肾脏 Ang直接收缩肾血管，平滑肌，增加肾交感神经张力，降低肾血流量。 -肾髓质血流降低可减少 Na+排泄。 -肾皮质的球状带可促进醛固酮的合成和分泌，增加水钠潴留。 ? 高浓度 Ang可抑制远曲小管 Na+转运，降低 Na+排泄。 3）对心脏 局部及循环中的 Ang作用于心肌细胞和非心肌细胞。 - 作用于心脏交感神经末梢突触前膜 AT 受体，促进去甲肾上腺素释放，从而表现为正性肌力和正性频率作用。 - 收缩冠状动脉，促进内皮素分泌； - 诱导原癌基因表达促进平滑肌细胞、成纤维细胞的生长和心肌细胞肥大，引起心脏构型重建。 Ang升压途径 引起全身微动脉平滑肌收缩，使外周阻力增大，血压升高。收缩静脉，增加回心血量，升高血压。 增加醛固酮释放，促进肾小管对 Na+的重吸收，使血容量增加，升高血压。 直接促进肾小管对 Na+和水的重吸收 作用于第四脑室极后区室旁核神经元，加强交感神经缩血管中枢的张力，引起加压反应而升高血压。 Ang还能刺激肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素，增大外周阻力，升高血压。 血管紧张素受体有 4 种亚型，AT1 的主要作用是调节心血管功能 （一）血管紧张素转化酶抑制药 ACEI 通过对 RAAS 中的血管紧张素转化酶抑制，减少的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用。可降低病死率，提高生活质量。 1、特点： ? 一线药。 降压同时防止和逆转心肌肥大及血管增生 ? 发展快， 81 年上市，现有品种多（10 进入临床，80 余种研制中） ? 根据结构分 3 类 （含巯基（-SH） ，含羧基（-COOH ） ，含次磷酸 （-POOR) 代表药： 卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 福辛普利 fosinopril 等 2、卡托普利 Captopril 药理作用 较强的降压作用 - 对实验性高血压动物及高血压病人都有降压作用 - 对低钠高肾素活性者降压作用较为明显；能使高血压患 者的收缩压、舒张压降低（降压程度与血浆肾素活性水平、 Ang的浓度以及给药后 Ang浓度的降低呈正相关 减弱交感神经刺激或去甲肾上腺素而引起的升压反应 其它特点 - 降压时不伴有反射性心律加快，对心排血量无明显影响 - 能逆转高血压左室心肌肥厚和抑制血管平滑肌细胞的肥 大和增生，抑制心血管组织构型重建（重构） - 降低肾血管阻力，增加肾血流量 - 对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病病 人的肾病变，降低肾小球对蛋白的通透性，改善肾功能 - 对慢性心功能不全患者能改善心脏泵血功能，增加心排血量 3、药物与 ACE 结合方式如下图： 卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合， - 脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合； - 肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合； - 巯基与酶的 Zn2+结合 使酶失去活性。 4、作用机制 通过抑制 ACE，减少Ang生成，降低循环与组织血管中 RAS 活性。 抑制循环中 ACE 活性，减少 Ang的形成，舒张动、静脉、降低总外周阻力。 减慢 BK 降解，升高其水平，继而促进 NO 和前列腺素的生成，产生舒血管效应 抑制心血管局部组织 ACE 活性，减少局部组织的 Ang 形成，防止血管平滑肌增生和血管构型重建，降低血管硬度，改善动脉顺应性。 减弱Ang对交感神经末梢突触前膜 AT 受体的作用，减少去甲肾上腺素释放，并能抑制中枢RAS，降低中枢交感神经活性，使外周交感神经活性降低。 5） 减少肾组织中 Ang，减弱 Ang的利尿作用以及减少醛固酮分泌，促进水钠排泄，减轻水钠潴留。 5、临床应用 1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。是临床抗高血压一线药 2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。 6、不良反应发生率较低， 主要有： 1.刺激性干咳 发生率 5-20%，女性较为多见。 常见于用药后 1 周，与激肽在肺部积聚有关。 2.低血压 见于开始剂量过大； 3.高血钾 可见于伴有肾功能不全或服用保钾利 尿药者。 4.对胎儿发育有影响 妊娠禁忌用药。 5.其他 有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。 （二） 血管紧张素 受体（AT1 ）阻断药 Ang生成途径 肾素、ACE 途径 非 ACE 途径 ACEI 对非 ACE 途径无效 AT1 拮抗剂完全阻断Ang的作用， 避免了 ACEI 抑制激肽酶，使 BK、P- 物质堆积而引起咳嗽等不良反应 血管紧张素受体有四种亚型即 AT1 -4。多数组织中以 AT1-2 为主。 AT1 受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。 AT2 受体位于肾上腺髓质，也可能存在于中枢系统，与心血管稳定性的调节无关。 代表药有：氯沙坦（losartan） 、缬沙坦（Valsartan）等。 AT1 阻断药的特点： 1.选择性阻断 AT1 受体，作用强效，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑制血管收缩，促进醛固酮分泌， 使血压下降，并能逆转肥大的心肌细胞。 2.口服易吸收，其体内代谢产物维持时间长，作用时间长。 治疗高血压 50mg/日，q.d。 本药不适用于左心室收缩功能不全及进行性肾损害的患者。 3.不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相似 ACEI。 药理作用 选择性结合 AT1，降低外周血管阻力，使血压下降 阻断 Ang介导的肾小管对水和钠的重吸收及醛固酮的释放，使血容量减少， 降低血管平滑肌和心肌细胞的增生 降低中枢和外周交感神经系统的活性 大剂量促进尿酸排泄，明显降低血浆尿酸水平 临床应用与不良反应 首选药 可用于 ACEI 使用剧烈干咳者。 改善心肌肥厚； 治疗充血性心力衰竭，降低心脏后负荷，增加心输出量。 不良反应较轻 三、钙拮抗药 （calcium channel blockers) 是一类阻滞 Ca2+从细胞外液经电压依赖性该通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞剂。 含各类结构，