北 京 大 学 人 民 医 院 妇 产 科 (邮 编 100044)雌 激 素 受 体 基 因 多 态 性 与 复 发 性流 产 的 相 关 性 研 究关 菁 吴 丹 华 沈 浣 田 莉 宋 桂 宁【 摘 要 】 目 的 探 讨 雌 激 素 受 体 ( ER)基 因 多 态 性 与 复 发 性 流 产 的 相 关 性 。 方 法 取 实 验 组 与 对 照 组 妇 女 外周 血 ,采 用 聚 合 酶 链 式 反 应 2限 制 性 片 段 长 度 多 态 性 ( PCR2RFL P)方 法 研 究 ER 基 因 的 Xba 和 Pvu 酶 切 多 态 性 ,通 过 统 计 学 分 析 探 讨 ER 基 因 的 多 态 性 分 布 与 复 发 性 流 产 的 关 系 。 结 果 ER 基 因 Pvu 酶 切 多 态 性 分 布 与 复 发性 流 产 存 在 显 著 相 关 性 ( P 0. 1) 。 结论 ER 基 因 Pvu 酶 切 多 态 性 分 布 与 复 发 性 流 产 显 著 相 关 ( P 0. 1) ,while Pvu polymorphisim of ERgene is significantly associated with recurrent abortion ( P 0. 05) 。二 、 雌 激 素 受 体 Pvu 酶 切 多 态 性 分 布 与 复 发性 流 产 的 相 关 性实 验 组 和 对 照 组 雌 激 素 受 体 Pvu 酶 切 多 态 性分 布 具 有 显 著 性 差 异 ,说 明 雌 激 素 受 体 Pvu 酶 切多 态 性 与 复 发 性 流 产 之 间 显 著 相 关 P 0. 1 (表 3) 。表 3 雌 激 素 受 体 Xba 酶 切 多 态 性 分 布与 复 发 性 流 产 的 相 关 性 (例 )基 因 型 XX Xx xx实 验 组 (n = 69) 4 24 41对 照 组 (n = 73) 5 35 33讨 论妊 娠 早 期 孕 卵 的 维 持 是 依 靠 卵 巢 黄 体 分 泌 足 够的 孕 酮 而 完 成 的 ,但 雌 激 素 在 妊 娠 的 维 持 中 也 起 着相 当 重 要 的 作 用 ,具 有 许 多 在 一 般 代 谢 和 合 成 代 谢方 面 的 作 用 并 且 与 子 宫 的 生 长 ,特 别 是 蛋 白 质 的 合成 有 关 ,还 参 与 合 成 能 量 代 谢 中 所 需 要 的 酶 。 雌 激素 与 孕 激 素 的 作 用 密 切 相 关 ,如 果 没 有 雌 激 素 的 作用 ,那 么 ,孕 激 素 对 女 性 生 殖 器 官 仅 有 很 弱 的 作 用 。近 年 来 又 发 现 雌 激 素 对 保 持 卵 巢 黄 体 的 生 存 期 限 有很 大 影 响 4 。 因 此 ,雌 激 素 受 体 的 遗 传 差 异 很 可 能影 响 雌 激 素 的 反 应 和 影 响 妊 娠 的 结 局 。近 年 来 ,随 着 分 子 生 物 学 研 究 的 不 断 深 入 ,人 们923北 京 医 学 2002 年 第 24 卷 第 5 期发 现 雌 激 素 受 体 基 因 的 多 态 性 变 化 与 很 多 妇 产 科 疾病 相 关 。 Lehrer 等 5 发 现 雌 激 素 受 体 基 因 B 功 能区 的 多 态 性 变 化 与 有 复 发 性 流 产 史 的 ER + 的 乳 腺癌 患 者 相 关 。 此 后 在 一 个 扩 大 的 样 本 中 ,Berkowitz等 6 却 发 现 用 同 种 方 法 测 得 的 雌 激 素 受 体 基 因 的多 态 性 变 化 与 复 发 性 流 产 没 有 具 有 统 计 学 意 义 的 相关 性 。 但 Lehrer 等 5 提 出 ,有 一 种 可 能 导 致 雌 激 素受 体 功 能 改 变 的 多 态 性 位 点 存 在 于 雌 激 素 受 体 基 因的 某 个 未 知 部 位 。 ER 基 因 的 Xba 、 Pvu 酶 切 多态 性 位 于 该 受 体 基 因 的 增 强 子 和 启 动 子 等 ,于 基 因的 转 录 调 控 密 切 相 关 的 重 要 调 节 序 列 中 7 ,这 一 区域 核 苷 酸 序 列 的 变 化 可 以 直 接 影 响 雌 激 素 受 体 的 功能 与 数 量 ,并 可 导 致 某 种 疾 病 的 易 感 性 增 加 8 ,9 。我 们 先 前 的 研 究 也 发 现 ,此 区 域 的 多 态 性 变 化 与 绝经 后 汉 族 妇 女 的 骨 矿 物 质 密 度 密 切 相 关 10 。 本 研究 结 果 表 明 ,ER 基 因 的 Pvu 酶 切 多 态 性 与 复 发 性流 产 密 切 相 关 ,Pp 型 妇 女 可 能 潜 在 复 发 性 流 产 的 危险 因 素 。 但 此 种 多 态 性 变 化 能 否 成 为 高 危 标 记 还 有待 于 更 大 样 本 的 进 一 步 实 验 加 以 证 实 。等 位 基 因 相 关 研 究 是 检 测 疾 病 相 关 位 点 较 敏 感的 方 法 之 一 ,它 不 仅 能 说 明 决 定 疾 病 发 生 的 位 点 信息 ,也 能 说 明 疾 病 发 生 非 决 定 性 因 素 的 信 息 。 等 位基 因 的 研 究 至 少 依 赖 于 两 个 因 素 ,首 先 ,基 因 的 突 变率 应 该 是 低 的 ,ER 基 因 符 合 该 要 求 。 此 外 ,必 须 具备 群 体 一 致 性 的 特 点 ,本 研 究 对 象 均 为 北 京 地 区 的居 民 ,基 本 符 合 群 体 的 一 致 性 要 求 。 同 时 ,由 于 诸 多因 素 都 可 影 响 早 期 妊 娠 的 维 持 ,因 此 ,最 大 限 度 地 排除 其 他 因 素 的 影 响 则 成 为 本 实 验 结 果 是 否 正 确 的 关键 。 为 此 ,我 们 选 择 的 患 者 均 排 除 了 可 以 造 成 流 产的 其 他 因 素 ,如 染 色 体 异 常 、 生 殖 道 畸 形 、 感 染 、 自 身抗 体 及 内 分 泌 异 常 的 流 产 患 者 。 同 时 ,还 排 除 了 有可 能 造 成 反 复 流 产 的 因 素 的 患 者 ,如 月 经 初 潮 时 间过 早 、 嗜 好 吸 烟 、 摄 入 多 量 咖 啡 因 者 。 希 望 得 到 一 个较 为 满 意 的 结 果 。尽 管 人 们 对 ER 基 因 多 态 性 分 布 做 了 大 量 的 研究 ,但 这 个 基 因 的 多 态 性 在 复 发 性 流 产 中 究 竟 起 怎样 的 作 用 ,是 否 还 参 与 了 其 他 相 关 基 因 的 共 同 活 动 ,我 们 还 知 之 甚 少 。 随 着 研 究 的 不 断 深 入 ,上 述 问 题的 解 决 将 使 我 们 能 够 找 到 一 种 更 为 有 效 的 预 防 与 治疗 复 发 性 流 产 的 方 法 。参 考 文 献1. Leridon H. Human fertility :the basic components. Chicago , IL : Uni2versity of Chicago Press. 1977 :63.2. Lee GM , Kline J , King MC. Clustering of fetal loss in families. Am JEpidemiol ,1991 ,134 :769 770.3.Lehrer S , Sanchez M , Song HK ,et al. Oestrogen receptor B2regionpolymorphism and spontaneous abortion in women with breast can2cer. Lancet ,1990 ,335 :622 624.4. Cohen SL . Estrogens and pregnancy. In : Perinatal Medicine TheBasic Science Underlying Clinica Practice. Goodwin J W ,eds. Balti2more. Williams and Wilkins Company. 1976 :363.5. Lehrer SP ,Schmutzle RK ,Rabin J M ,et al. An estrogen receptor ge2netic polymorphism and a history of spontaneous abortin correlationin women with estrogen receptor positive breast cancer but not inwomen with estrogen receptor negative breast cancer or in womenwithout cancer. Breast Cancer Research and Treatment , 1993 , 26 :175 180.6. Berkowitz GS ,Stone JL ,Lehrer SP ,et al. An estrogen receptor ge2netic polymorphism and the risk of primary and secondary recurrentspontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol , 1994 , 171 : 1579 1584.7. Matsubara Y ,Muratta M , Kawano K ,et al. Genotype distribution ofestrogen receptor polymorphism in men and postmenopaosal womenfrom healthy and coromary populations and its relation to serum lipidlevels. Arterioscler Thromb Vasc Biol ,1997 ,17 :3006.8. Yaich L ,Dupont WD ,Cavener DR ,et al. Analysis of the Pvu re2strictin fragment2length polymorphism and exon structure of the es2trogen receptor gene in breast cancer and peripheral blood. CancerRes ,1992 ,52 :77 83.9. Deng HW ,Li J ,Li JL ,et al. Change of bone mass in postmenopausalcaucasian women with and without hormone replacement therapy isassociated with vitamin D receptor and estrogen receptor genotypes.Hum Genet ,1998 ,103 :576 858.10. 关 菁 ,戴 兆 亨 ,沈 浣 ,等 . 中 国 北 京 地 区 绝 经 后 汉 族 妇 女 雌 激素 受 体 基 因 多 态 性 变 化 与 尺 桡 骨 骨 密 度 的 相 关 性 研 究 . 中 华 妇 产科 杂 志 ,2001 ,1 :40