消化性溃疡消化性溃疡(peptic ulcer) 指胃肠道粘膜被胃酸和胃蛋白酶等自身消化而发生的溃疡，其深度达到或穿透粘膜肌层，直径多大于5mm 。溃疡好发于胃和十二指肠，也可发生在食管下段、小肠、胃肠吻合口及其附近的肠袢，以及异位的胃粘膜，如位于肠道的Meckel憩室。胃溃疡(gastric ulcer , CU) 和十二指肠溃疡(duodenal ulcer , DU) 是最常见的消化性溃疡。流行病学消化性溃疡是一种全球性多发性疾病，但在不同国家、不同地区，发病率相差悬殊。欧美文献报道患病率为6% -15% ，本病在我国人群中的患病率尚缺乏大规模流行病学调查的确切资料，但文献报道，内镜检查病例中消化性溃疡的检出率高达16% - 33% 。近年来消化性溃疡发病率有下降趋势。国内资料显示男性患病多于女性，男女之比在十二指肠溃疡为4.4 - 6.8: 1 ，胃溃疡为3.6-4.7:1 。十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比为1. 5 - 5. 6: 1 ，在胃癌高发区则胃溃疡多于十二指肠溃疡。溃疡病可发生在不同的年龄，十二指肠溃疡多见于青壮年，胃溃疡多见于中老年，前者的发病高峰一般比后者早10 年。同一国家消化性溃疡患病率存在差异，我国南方患病率高于北方，城市高于农村，可能与饮食习惯，工作紧张有关。发作有季节性，秋冬和冬春之交是高发季节。病因和发病机制本病的病因与发病机制尚未完全阐明。1910 年Schwartz 提出无酸，无溃疡，这是对消化性溃疡病因认识的起点，也是消化性溃疡治疗的理论基础之一。1983 年Marshall 和Warren 从人体胃粘膜活检标本中找到幽门螺杆菌(helicobacter pylori , Hp) ，对消化性溃疡病因产生了新的认识。胃肠粘膜防御作用的削弱以及药物、神经精神等因素与消化性溃疡发病也有密切关系。研究表明，消化性溃疡的发生是一种或多种有害因素对粘膜破坏超过粘膜抵御损伤和自身修复的能力所引起的综合结果。(一)胃酸和胃蛋白酶 胃酸与胃蛋白酶对胃肠道粘膜的自身消化是形成消化性溃疡的直接原因之一。盐酸是胃液的主要成分，由胃内的壁细胞分泌。胃体和胃底部的主细胞分泌胃蛋白酶原经盐酸激活转化成胃蛋白酶，其活性与胃内pH 值有关。pH 值1 - 3 时胃蛋白酶最活跃，能水解食物蛋白，胃粘液中的糖蛋白，甚至自身组织蛋白，对粘膜有侵袭作用; pH 值大于4时活性迅速下降。胃酸和胃蛋白酶增高均可引起消化性溃疡，但胃蛋白酶依赖胃酸的激活，抑制冒酸分泌可促进溃疡愈合，因此胃酸的存在是溃疡发生的决定性因素。胃酸分泌受神经、体液调节。己知壁细胞膜含有3种刺激胃酸分泌的兴奋性受体，即组胺受体( histamine receptors、胆碱能受体(cholinergic receptors) 和胃泌素受体( gastrin receptors) ，这些受体当与相应的剌激物组胺、乙酰胆碱和胃泌素结合后，激活细胞内第二信使cAMP 和Ca 2+，促进胃酸分泌，三者间相互联系、相互协调。壁细胞膜内受体与组胺结合后，与兴奋性GTP-结合蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，催化ATP 转化成cAMP ，使细胞内蛋白质磷酸化，促进壁细胞内H+-K+-ATP 酶(又称氢离子泵或质子泵)分泌胃酸。胆碱能受体和胃泌素受体与GTP 结合蛋白偶联，激活膜结合性磷脂酶C ，催化膜内磷脂分解，生成三磷酸肌醇(IP3)和二乙烯甘油，促使细胞内储池释放钙，再激活H+-K+-ATP 酶活性。乙酰胆碱和胃泌素能促进肠嗜鉻样细胞(entrochromaffin like cell , ECL) 释放组胺。壁细胞上还存在抑制性前列腺素受体和生长抑素受体，当其与抑制性GTP 结合后，抑制腺苷酸环化酶活性，减少细胞cAMP 水平，控制胃酸的分泌。壁细胞顶端存在着的分泌性膜结构及H+-K+ -ATP 酶。壁细胞兴奋后，含质子泵的管泡移向细胞的顶端，使顶端膜的面积增加，顶端膜回缩后形成分泌小营。含质子泵的管泡移动受cAMP 和Ca 2+ 的影响，同时分泌小管膜上H+-K+ -ATP酶被激活，由和两个亚单位组成，它催化细胞内的H+ 与壁细胞外的K+ 等量交换，形成璧细胞内外1:400 万的H+ 梯度差异;对CI- 的通透性也增加。H+ 和Cl- 的结合，便形成胃酸，泌酸过程中由ATP 提供能量。壁细胞直接分泌胃酸的浓度远远高于胃内浓度，达到160mmol/L ， pH 值为0.9。胃酸分泌是通过神经内分泌调节，经过不同步骤激活H+ K+ -ATP 酶，这是胃酸分泌的一个共同的最终环节。十二指肠溃疡者的平均基础酸排量(BAO) 和五肽促胃液素等剌激后最大酸排量(MAO) 常大于正常人， MAO 低于lO mmoL/h 者较少发生十二指肠溃疡。胃溃疡发病过程中胃酸分泌量改变似乎不很显著，胃溃疡者胃酸排出量大多正常甚至低于正常，仅胃幽门前区溃疡者或伴有十二指肠溃疡者，胃酸排出量可高于正常。胃酸分泌增多的因素有:1.壁细胞数量增多 正常人胃粘膜内平均大约有10 亿个壁细胞，十二指肠溃疡者的平均壁细胞数量为19 亿，显著高于正常人。然而，十二指肠溃疡患者与正常人之间有显著的重叠。壁细胞数量的增加可能是由于遗传因素和/或胃酸分泌剌激物(如胃泌素)长期作用的结果。2.壁细胞对剌激物质的敏感性增强 十二指肠溃疡患者对食物或五肽胃泌素刺激后的胃酸分泌反应大于正常人，这可能是患者壁细胞上与胃泌素结合的受体亲和力增加或体内抑制胃泌素分泌的物质减少，如Hp 感染即可致生长抑素减少等有关。3.胃酸分泌正常反馈抑制机制缺陷 正常人胃窦部G 细胞分泌胃泌素的功能受到胃液pH 的负反馈调节，当胃窦部的pH 降至2.5 以下时， G 细胞分泌胃泌素的功能就受到明显的抑制。此外，当食糜进入十二指肠后，胃酸和食糜刺激十二指肠和小肠粘膜释放胰泌素、缩胆囊肽(胆囊收缩素)、肠抑胃肽( GIP)和血管活性肠肽( VIP) 等，这些激素具有抑制胃酸分泌的作用。所以正常情况下，胃酸分泌具有自身调节作用。但部分十二指肠溃疡患者存在胃窦部G 细胞功能亢进和胃酸反馈抑制作用缺陷。Hp 感染进一步使G 细胞分泌胃泌素的反馈抑制受到阻断也是原因之一。4.迷走神经张力增高 迷走神经释放乙酰胆碱，后者兼有直接刺激壁细胞分泌盐酸和剌激G 细胞分泌胃泌素的作用。部分BAO/PAO 比值增加的十二指肠溃疡患者对假食所致的胃酸分泌几无反应，提示这些患者己处于最大的迷走神经刺激作用下。(二)幽门螺旋杆菌大量研究己证明Hp感染是引起消化性溃疡的重要病因。l.消化性溃疡者的Hp感染率高 排除近期服用抗生素、质子泵抑制剂、铋剂或非甾体类抗炎药(NSAID) 后， Hp 在十二指肠溃疡患者中的检出率高达95% -100% ，胃溃疡为70% -85% ，亦有高达90% -100%的报道。感染Hp 者发生消化性溃疡危险性显著增加，前瞻性调查显示Hp感染者溃疡发生率显著高于不伴Hp 感染者。2.根除Hp促进溃疡愈合和降低溃疡复发率 大量研究证实采用根除Hp的治疗方案治疗4 周后，溃疡愈合率高于常规抗酸治疗4 -6 周的愈合率，说明根除Hp可有效治愈溃疡，缩短溃疡愈合的时间。对常规抗酸药物治疗疗效不显著的难治性溃疡者，有效根除Hp 感染后，患者能得到痊愈。消化性溃疡反复发作是其临床特征。用常规抗酸治疗愈合的溃疡，停药后一年复发率可高达60% ，胃溃疡的复发率稍低于十二指肠溃疡。根除Hp 后显著降低溃疡的复发率并减少并发症的发生。文献报告根除Hp 后溃疡的一年复发率可降至10% 以下，若患者元Hp 重复感染，在5 年或更长的时期中，溃疡可不复发。3.Hp 的致病机制 Hp对胃粘膜的损伤作用包括Hp在胃型粘膜内定植因子和诱发组织损害的因子，有些因子具有两方面作用。Hp 是微需氧的革兰阴性杆菌，呈螺旋形，多定植胃小凹的粘液层下，上皮细胞表面，一般胃窦Hp 数量较多，胃底和胃体较少，在十二指肠胃化生粘膜中也可定植。Hp 一旦进入胃内，依靠鞭毛提供的动力，穿过粘液层，并通过尿素酶水解尿素产生氨，在菌体周围形成氨云保护层，抵抗胃酸的杀灭作用。胃上皮细胞存在着Hp 粘附因子的特异性受体，由此Hp 可特异地粘附于胃上皮细胞，避免随食物一起被胃排空。目前己发现了Hp 导致的可能致病因素有尿素酶、粘附因子、空泡细胞毒素A (vacuolating cytotoxin VagA)和细胞毒相关基因A (cytotoxin associated gene A,cagA) 、脂多糖等，这些因素诱导粘膜炎症，激发机体免疫反应。尿素酶催化尿素分解成氨，能降低粘液中蛋白的含量，直接破坏粘液的完整性，削弱屏障功能，氨还可干扰细胞能量代谢，造成细胞变性。由于Hp 与上皮细胞特异性的粘附受体结合，使毒素直接作用于上皮细胞;空泡细胞毒素是一种87kDa 的蛋白，因可使体外培养的上皮细胞产生空泡而得名，存在于所有的Hp 菌株基因中; cagA 编码的蛋白质分子量为l28kDa ，编码的蛋白质具有非细胞毒和致免疫的特点，其确切功能尚不清楚;脂多糖具有内毒素的特征，抑制层粘连蛋白和上皮细胞上受体的结合，破坏粘膜的完整性。通过各种致病因素的作用，产生一系列炎症介质，直接损伤胃粘膜，刺激各类细胞因子的分泌，引起粘膜的免疫反应。另一方面， Hp 感染能引起高胃泌素血症，使胃酸分泌增加，并剌激ECL 产生组胺，通过组胺进一步刺激壁细胞产生胃酸，引起胃粘膜损伤。根除Hp 感染后，血清胃泌素水平下降。其机制包括: Hp 的尿素酶水解尿素产生氨，局部粘膜的pH 升高，不断刺激G细胞分泌胃泌素，反馈抑制功能受损;Hp 引起胃窦粘膜D 细胞数量减少，影响生长抑素分泌，削弱对G细胞释放促胃泌素的抑制作用。总之， Hp 是种重要的攻击因子，损伤局部的胃粘膜，增加侵袭因素胃泌素和胃酸分泌，削弱粘膜的防御和修复机制，导致溃疡的形成。(三)非甾体类抗炎药 有些药物对胃粘膜上皮细胞有损伤作用，特别是NSAID 最为显著，如阿司匹林、消炎痛、苏林酸、炎痛喜康、扑热息痛和保泰松等。近年来随着NSAID 抗炎、镇痛、抗血栓、抗肿瘤作用方面的临床应用越来越广泛，其相关性溃疡和溃疡出血的发病率持续上升，发生溃疡的危险性与服用NSAID 的种类、剂量、疗程长短、患者年龄及抗凝药物和肾上腺皮质激素使用有关，女性、Hp 感染、吸烟、饮酒、心血管疾病是可能的危险因素。约66% 长期使用NSAID 者胃十二指肠粘膜可出现病变，大多数表现为浅表性损伤，如糜烂、出血等，长期服药者可诱发消化性溃疡，其中胃溃疡发病率为10% - 20%，十二指肠溃疡发病率为2% - 5% 。NSAID 妨碍溃疡的愈合，可使溃疡者出现出血、穿孔等严重并发症的危险性增加4 -6 倍。NSAID 是弱酸脂溶性药物，损伤胃粘膜屏障，增加氢离子的反弥散;另一方面NSAID 抑制环氧合酶( cyclooxygenase , COX) 活性，导致内源性前列腺素的合成减少，削弱胃粘膜的保护屏障。服用合成PGEl 类似物米索前列醇( misoprostol )能有效预防NSAID 对胃粘膜的损伤。目前认为NSAID 是引起消化性溃疡另一个重要的因素。(四)胃粘膜防御机制受损 正常情况下，各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能损伤胃粘膜而导致溃疡形成，是由于正常胃粘膜具有保护功能，包括胃粘膜屏障完整性、丰富的粘膜血流、快速的细胞更新和修复、前列腺素、生长因子作用等，任何一个或几个因素受到损伤，保护性屏障便遭到破坏。1.粘液-碳酸氢盐屏障 粘液是由上皮细胞和胃腺粘液细胞分泌的糖蛋白凝胶组成，粘液层大约0.25- 0.5mm，在细胞表面形成一非流动层。上皮细胞分泌的碳酸氢根离子的分泌量约相当于胃酸最大排出量的5% - 10% ，粘液和碳酸氢根离子两者有效的结合形成屏障，起润滑作用，促进食物在胃内的移动，缓冲食物对粘膜的机械性损伤，阻碍胃腔内氢离子反弥散进入粘膜上皮细胞内，重碳酸盐逐渐移向胃腔，中和移向上皮表面的酸，从而产生跨粘液层的