1单片复方降压制剂的回顾和展望北京协和医院 徐南图众所周知， 高血压是一种发病率、致死率、致残率极高的疾病，在众多威胁人的寿命中，高血压是第一杀手。50%-75%的脑卒中和 40%-50%的心梗与高血压有关，每死亡5 人中至少有 2 个人与高血压相关。我国高血压患者人数已突破 3.3 亿，而当前我国高血压病人的知晓率、治疗率和达标率仍处于低水平。譬如，有 75患者的血压没有达到控制目标。高血压已成为我国当前一个极其严峻的社会问题。高血压的防治包括改变饮食习惯、生活方式等非药物措施和药物治疗措施两个方面。长期坚持服用降压药，积极、有效、平稳、持久地达标降压是降低高血压致死率、致残率的关键性措施之一。近年来，国内外在研发复方降压制剂方面取得了重大进展，单片复方制剂已列入我国和欧美各国高血压治疗指南。2012 年我国拟定了单片复方制剂降压治疗中国专家共识 （1） （见附件）。总之，单片复方降压制剂已成为当前和今后高血压治疗的第一选择，是高血压治疗的不可阻挡的一种新趋势。现将有关国内外单片复方降压制剂的发展历史以及最新进展做一回顾和展望早在 1950 年代末，上海瑞金医院邝安堃教授首创的我国第一个复方降压制剂在上海上市，商品名称叫做“复方降压片”。每片含利血平 0.03125mg、氢氯噻嗪3.125mg、泛酸钙 1.0mg、三硅酸镁 30mg、氯化钾 30mg、维生素 B61.0mg、双肼屈嗪4.2mg、异丙嗪 2.1mg。复方降压上市后经临床采用，降压疗效确切，价格低廉，大受广大患者和医生们的赞赏和推广。迨至 1960 年代初期，我国各省市似雨后春笋般地相继推出近 20 种复方降压制剂上市。半个世纪多来，国产复方降压制剂在临床上经久不衰。沿用至今的制剂除了首创的上海复方降压片以外，尚有和复方降压片所含内容极为相似的、而被命名为复方利血平片的不下 10 来个产品，其中包括北京生产的降压 0 号（每片含氢氯噻嗪 12.5mg、氨苯蝶啶 12.5mg、硫酸双肼屈嗪 12.5mg、利血平 0.1mg） 。沿用至今的其余国产单片复方降压制剂还有珍菊降压片（每片含可乐定 0.03mg、氢氯噻嗪5mg、芦丁 20mg。复方罗布麻片（每片含胍乙啶 1.3 毫克，肼苯哒嗪 1.6 毫克，双氢克尿 1.6 毫克） 。 复方盐酸阿米洛利片（每片含盐酸阿米洛利 2.5mg、氢氯噻嗪 25mg） 。常药降压片（ 每片含可乐定 15 微克，双肼苯哒嗪 5 毫克，双氢克尿 5 毫克） 。纵观欧美各国，1999 年以前，没有一个复方降压制剂上市。1970 以来，国际上相继倡用阶梯疗法，序贯疗法治疗高血压。1999 年以前的欧美高血压指南 （3 ） 均明确建议，低危高血压首选非药物治疗观察 612 个月，高中危高血压应首先采用单一药物治疗，无效时增加剂量。在单个药物足量使用的基础上，必要时才增加另一种药物。专家们确认，不必、不需、也不应以固定复方制剂形式使用。理由是单个药物的降压疗效确切。其次，两种药放在一个药片内，相互之间发生是否会发生负性作用难于阐明。也许，另一个理由是存在缺乏个体化原则的缺点。迨至 1999 年至 2003 年 WHO/ISH(3)、美国JNC7（2 ） 和欧洲相继发表更新的高血压指南中才首次确立，5070%高血压患者初始治疗就应联合 2 种或 2 种以上药物 (4)，旨在有效、尽快达标、改善预后。并首次提出，单片复方制剂是可以考虑选择的方案。自从提出大部患者的高血压初始治疗应采用联合治疗，并且单片固定复方制剂可以作为首选药物以后，以美国为首的欧美国家相继推出许多联合 2 个药物的单片复方制剂上市。迄今，10 多年以来，进入我国的国外生产的 单片复方制剂有：21、 海捷亚，每片含氯沙坦钾 50mg，氢氯噻嗪片 12.5mg（美国默沙东制药有限公司）2、 安博诺，每片含厄贝沙坦 150mg、氢氯噻嗪 12.5mg（法国赛诺菲安万特制药有限公司）3、 百普乐，每片含培哚普利 2mg、引哒帕胺 0.625mg（法国施维雅制药有限公司）4、 诺释，每片含比索洛尔 2.5mg、氢氯噻嗪 6.25mg（德国默克雪兰诺有限公司）5、 复代文，每片含缬沙坦 80mg、氢氯噻嗪 12.5mg（瑞士诺华制药公司）6、 美嘉素，每片含替米沙坦、氢氯噻嗪（德国勃林格殷格翰药业有限公司）7、 倍博特，每片含缬沙坦 80mg、氨氯地平 5 mg （瑞士诺华制药公司）21 世纪初期以来，我国大中城市的降压药物市场被外国药厂占领，而今又继续向中小城市和基层扩大的趋势，令人触目惊心。试问为什么会造成这样的局面? 发人深省。作者认为原因是多方面的。首先，我国学者针对多因素发病的高血压提倡采取联合治疗，固定剂量单片复方制剂的学术性战术思想比欧美学者至少提早 20 年以上，实践证明，我国 60 年代初期上市的多种复方降压制剂的卓越的疗效和无以伦比的性价比，沿用半个世纪以上，经久不衰的事实，充分说明我国学者倡用复方降压制剂的先见之明。但是，为何在 2000 年前后以来，众多昂贵的国外生产的进口药占领了我国大中城市，甚至有扩大到中小城市和基层市场，国产传统复方降压制剂退居到经济迟后的人群和广大农村和基层。究其原因，可能为：1、2000 年前后进入我国的外国复方降压制剂都是 90 年代以后研发的新药，即都是在 2000 年前后被国际上公认的一线降压药物，包括肾素- 血管紧张素系统的抑制剂（普利类和沙坦类）、钙拮抗剂、利尿剂和 阻滞剂 （1、2、3 、4、5 ）。而国产传统复方降压制剂所含的药物是半个多世纪以前的老药。相比而言，除了氢氯噻嗪目前仍认可是一线降压药以外，大多是落后了的药物。有些学者 （4） 否定传统国产复方降压制剂的理由是：利血平可能引发抑郁症、消化道出血、心动过缓、大脑认知功能障碍，增加自杀、车祸等；可乐定可影响大脑认知功能；胍乙啶易引发老年人“直立性低血压” ； 氢氯噻嗪可导致低血钾、胰岛素抵抗和尿酸增高；双肼屈嗪有增加左室肥厚、诱发红斑狼的风险；珍珠母、野菊花等中药成分仅能改善症状，并无降压作用等理由。众所周知，副作用与剂量大小相关。而传统复方降压制剂多数是极小剂量的联合，无论理论上，还是 50 多年以来亿万人次高血压患者的实践，均表明，从未有过关于服用传统复方降压制剂发生重大副作用的报道。况且，当前被国际公认的 5 种一线降压药物只是相对降压效果较好，副作用较少，但并非没有相应副作用的。事实上，因副作用而停用的案例是并非罕见。值得提出的是，即使 2003 年美国的 JNC7（2） 高血压指南仍旧把氢氯噻嗪列为一线中的首选药物，利血平、可乐宁、胍乙啶的降压效果并未被否定或废除，而仍列为二线降压药物 （2 。我国权威高血压学者迄今仍然认为，含氢氯噻嗪、利血平、可乐宁、胍乙啶等国产传统老一代复方降压制剂仍是可以采用的降压药物 （1） 。2、新一代进口复方降压制剂均在大系列高血压患者参与的临床试验，即循证医学证据基础上开发出的制剂。有循证根据是被广泛接受的关键原因，而我国传统复方降压制剂恰恰缺乏循证医学的证据，由此构成了难于被广大临床医师接受的重要原因。近 5 年来，新一代国产复方降压制剂近来也在逐渐增多。基本上都是复制国外的相同制剂，据不完全统计，产品在 10 种以上，举例；31、 依伦平，每片含厄贝沙坦 150mg 氢氯噻嗪 12.5mg（南京正大天晴制药有限公司）2、 缬沙坦氢氯噻嗪片，每片含 缬沙坦 80mg/氢氯噻嗪 12.5mg （北京赛科药业有限责任公司）3、 复方缬沙坦氢氯噻嗪片，每片含缬沙坦 80mg/氢氯噻嗪 12.5mg（常州四药制药厂有限公司）4、 武都力（复方盐酸阿米洛利片） ，每片含阿米洛利 2.5mg/氢氯噻嗪25mg（江苏天禾迪赛诺制药有限公司）5、 复方缬沙坦胶囊 (研制中)6、 复方替米沙坦/氨氯地平片 (研制中)早在 10 年以前，英国开发了一种 6 种药物（3 种降压药+他汀+阿司匹林+ 叶酸）放在一个药片内防治冠心病的多药片(polypill) （13） 。早在 5 年以前，美国也开发了含有3 种降压药的单片复方降压制剂 （1 ） 。由于高血压发病的多因素发病，多危险因素合并的特点，小剂量多种联合既可以增加协同作用和疗效，改善预后，又可以增加顺应性和减少副作用。可以预见，今后，无论国外和国内，单片复方降压制剂的品种以及多药片的开发有继续增多趋势。我们决不应停留在仅仅抄袭、复制保护期满的国外制剂的状态，而应尽力开发具有中国自主开发的，拥有中国发明专利权的新一代单片复方降压制剂，以满足无比巨大的市场需求。我国呼吁，政府采取积极有效措施，鼓励、并资助新型复方降压制剂的研制、开发和创新。取消当前对于批准新型复方降压制所存在不必要的和不合理的限制。建议在适当放宽批准二类新药的上市的同时，适当限制外国药物的大量进口，以免冲击民族医药工业。开发国产新药，不仅旨在最大程度地降低高血压致残率和致死率，造福数以亿万计的高血压患者，而且也是保护中国的民族医药工业的独立自主，挽救个目前默写处于岌岌可危的民族医药工业的一项重大措施。参考文献1、 单片复方制剂降压治疗中国专家共识2、The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7)3、1999 WHO/ISH Hypertension guidelines4、Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study （1998）5、陈鲁原.单片复方制剂对中国高血压患者管理的重要意义J.中华高血压杂志， 2011，19(6): 508-512.6、2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension7、The Eighth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 8)48、ADVANCE 研究（the action in diabetes and vascular disease-preterax and diamicron MR controlled evaluation）9、CHINA STATUS II 研究10、ACCOMPLISH 研究,(avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension)11、LIFE 研究，（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study）12、VALUE 研究，（valsartan antihypertensive long-term use evaluation）13、What happened to the polypill? BMJ 2008; 337 ： a1822: 2008;337:附件单片复方制剂降压治疗中国专家共识2002 年全国营养与健康调查显示，18 岁以上成人高血压（血压 140/90 mm Hg,1 mm Hg=0.133 kPa）患病率为 18.8，知晓率为 30.2，治疗率为 24.7，控制率为6.1，知道患有高血压者的治疗率为 81.8，接受治疗的高血压患者控制率为 24.4。与 1991 年第三次全国高2002 年全国营养与健康调查显示，18 岁以上成人高血压（血压140/90 mm H