1奥美拉唑的不良反应及与其他药物的相互作用 【摘要】 奥美拉唑临床上主要用于胃酸相关性疾病的治疗，国内外应用广泛。近年来，临床对它的不良反应报道较多，本文就其对消化、血液、神经、内分泌、泌尿系统、皮肤及其他方面的不良反应和与其他药物的相互作用做一综述。【关键词】 奥美拉唑； 不良反应； 药物相互作用奥美拉唑(Omepraxole OME，商品名洛赛克 Losec)是一种新型强力的胃酸分泌抑制剂。临床用于治疗胃酸相关性的疾病，如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征。随着应用的普及，其不良反应也随之增多，为了引起临床的注意，现将该药的不良反应综述如下。1 消化系统11 胃肠道反应 据报道1 ，用 OME 2040mg d 治疗1369 例患者，有 5的患者出现上腹痛，其余依次为胀气 4，腹2泻 3，恶心 25和呕吐 2，平均发生率为 3。上述可能与该药引起胃液酸度下降从而影响消化能力有关，也可能由于胃酸过少导致胃内出现来自肠道的细菌及总菌量增多而引起胃部炎症有关。12 抑制唾液分泌 庞寿玉2对国产组(A 组 30 例)与进口组(B 组 36 例)OME 治疗活动性溃疡疗效比较，发现 A 组病人治疗后有 3 例口干(10)，B 组病人治疗后有 2 例口干(6)。1.3 引起胃息肉病 据报道3 ，对 11 例患者用 OME 治疗，口服本品 2040mg d，持续 12 个月或更长时间。结果有 4 例出现胃多个基底腺息肉。研究发现，口服本品 20mgd，用药 1 周，会诱导消化道细胞色素 P450A 基因暴露，可能导致致癌物前身转变成活性致癌剂，胃息肉病与这一原因有关。14 诱发胃类癌 报道4 1 例 ZES 患者，用 OME 80mgd ，治疗 5 年半发生胃类癌。 10 例健康志愿者服用 OME 30mgd ，2 周后，胃液中细菌总量、致癌性亚硝酸盐和 N亚硝酸盐浓度显著提高，血浆胃泌素亦明显升高5 。越来越多的研究证明亚硝基化合物极可能是人类癌症的一类重要致癌物，而细菌在3胃内的生长，可促进亚硝基化合物的合成6 。胃泌素有促进致癌剂的作用，在使用亚硝基化合物诱发胃癌的同时给予胃泌素，胃癌的发生率明显增加7 。给大白鼠大剂量的 OME 2 年可引起肠嗜铬样细胞增生和胃类癌5 。15 妨碍维生素 B12 的吸收8 长期服用 OME 可引起VitB2 的缺乏，这种缺乏会导致致死性血液和神经精神异常，该研究表明这种影响与 OME 剂量有关，剂量越大影响越大。16 对肝脏的毒性作用 主要表现为血清丙氨酸转氨酶(ALT)与血清门冬氨酸转移酶 (AST)一过性升高。据报道 9 ，32 例十二指肠球部溃疡患者给予 OME(每日 20，40mg)治疗 4 周后，10 例出现短暂轻微的血浆升高，20mg 组有 1 例治疗第 8 天血浆 ALT 明显增高5 。据国外报道 1，9 ，服用该药后，患者 P450A2 免疫活性蛋白及 P450A2 酶的活性显著增高，出现严重的暴发性肝衰竭。据推测，对肝脏的毒性可能是 OME 的特异性反应。肝脏严重受损者不能长期大剂量应用本药。2 对血液系统的不良反应 421 引起血液障碍 主要表现白细胞减少，嗜红细胞减少，碱性磷酸酶的升高10 。有报道用药 5 天出现严重的全血细胞减少症11 。22 引起高胃泌素血症 服 OME 期间，血清胃泌素浓度升高为033gL12 。在临床研究中，给 8 例健康志愿者30mgd ，63患者空腹血清胃泌素浓度升高 138。其机制是OME 高度抑制胃液分泌，胃泌素细胞分泌胃泌素的反馈抑制作用被消除，导致了高胃泌素血症。3 对神经系统的不良反应31 引起剧烈头痛 据报道3 ，十二指肠球部溃疡 67 岁男性患者 1 例，服 OME 20mgd，1h 后出现头痛，渐加剧伴出汗，情绪不安，2h 后减轻，3 4h 消失。次日再服 20mg 又出现此症状，第 3 天改用法莫替丁后未再出现此症状。532 对中枢神经的影响 OME 可引起头痛、耳鸣、眩晕、嗜睡、失眠、焦虚、抑郁等中枢神经副作用，发生率约为 52 ，9 。NELIS1对 1032 例患者口服 OME 2040mg d ，头痛发生率为 32，乏力为 12 ，耳鸣为 1。33 引起血管神经性水肿 国外报道 14 ，1 例患溃疡性结肠炎合并胃、十二指肠溃疡的中年妇女，接受 OME 治疗，20mgd ，突然出现呼吸急促、咳嗽和广泛的喘鸣，经吸入舒喘灵并使用肝素后症状减轻。再次口服本品 20mg 后约 3h，出现水肿、口唇和眼睑红斑，伴有轻度血管性水肿，呼吸急促，经肌内注射苯海拉明后症状缓解，停用该药后症状逐渐消失。34 引起周围神经病变 口服 OME 出现指端麻木，引起周围神经病变9 。其机制可能与其在亚细胞水平上的极细微的生化变化有关。35 引起视力障碍 据报道11 ，1 例病人因患急性胰腺炎而住院，注射 OME 80mgd 共 3 天，先是视物昏暗，继而失明，确6诊为前部缺血性视神经病。另 1 例由于空肠溃疡而使用 OME 出现视力恶化，视野缩小，眼科检验确诊为视神经乳头水肿。另 1 例男性患者因胃溃疡服用本药 20mgd，7 天后眼睛疼痛，左视力障碍，眼底出现乳头水肿，发展到缺血性视神经变性，导致视力减退和暂时性视野缺陷。4 对肾脏的不良反应OME 可引起急性间质性肾炎。有报道15 ，1 例 86 岁长期患食管炎患者，在使用西咪替丁治疗期间服用 OME 40mgd，1 周内病人出现高热、皮疹和嗜伊红细胞增多三联征；确诊为急性间质性肾炎。另 1 例 74 岁女性，因患食管炎服用 OME 数周后，出现二次血清肌酐升高和嗜伊红细胞增多。其机制尚不清楚，OME 在肝脏完全代谢后 80以代谢产物的形式从尿中排出 10 ，可能其代谢产物影响肾脏的排泄功能所致，故老年人或肾功能不全的病人应用时应注意肾功能变化。5 对内分泌系统的不良反应7引起男子女性型乳房和阳痿。有人报道2 ，1 例 53 岁男患者治疗十二指肠溃疡，每晨口服 20mg OME，治疗期间出现双侧乳房增大，肝功能及性激素水平正常。据国外报道1，9 ，口服OME 2040mgd，引起阳痿和男子女性型乳房为 15 例，发生阳痿平均时间 4 天，男子女性型乳房平均 2.9 个月，所有这些病例其催乳素及其他有关激素浓度均正常。其机制是 OME 抑制细胞色素 P450 酶所致，用细胞色素 P450 抑制剂治疗 OME 引起的男子女性型乳房和阳痿可能有效2 。6 对皮肤的反应61 引起特发性水肿 据报道16 ，在对十二指肠球部溃疡服用 OME 治疗中，有 3 例患者( 男性)，给予本品 20mgd ，服药至第 10 天左右，患者出现下肢水肿，停药 3 天后水肿消退，1 周后继续用药，至第 7 天水肿复发，停药后消肿，后改用他药未再见水肿发生。62 引起严重脱发 据报道17 ，对 1 例 62 岁男性十二指肠溃疡患者给予 OME 治疗，口服本品 20mgd，共 28 天，服药到8第 7 天晨起发现脱发，并逐渐加重。停药后脱发逐渐减少。同年 12月因上腹不适入院，又给 OME 治疗，于服药第 5 天再次出现脱发且日益加重。7 其他方面的副作用OME 可引起出汗、肺水肿，偶有心动过缓、右束支传导阻滞等2 。据报道18 ，1 名高龄女性，患十二指肠溃疡，口服 OME 40mgd ，引起亚急性心肌炎，出现缓慢进行性肌无力，直立行走困难。OME 治疗消化性溃疡具有独特的疗效，但停药后易复发1 ，其机制可能是服药期间胃酸分泌高度抑制，停药反馈刺激胃酸分泌，重新腐蚀尚未痊愈的溃疡面所致。8 与其他药物的相互作用81 对药物吸收的影响 在选择 OME 与抗菌药物合用时要注意pH 的影响，由于 OME 极强地抑制胃酸分泌，服用后胃内 pH 值明显升高。四环素在碱性环境下，变成难溶性游离型四环素，不易吸9收。匹氨西林是氨西林的酯化物，只有在酸性环境下吸收完全。酮康唑的吸收依赖于足够的胃酸分泌，而 OME 的抑酸作用，致使酮康唑的吸收减少，血液浓度下降，故 OME 不宜与上述抗菌药物合用。与地高辛合用，OME 造成低酸环境，使地高辛在胃里水解减慢，使其吸收增加，地高辛的安全范围较窄，且 OME 停用后 710 天胃酸分泌才能恢复正常，故地高辛在 OME 服药期间及停药后一段时间内不宜应用。铁剂的吸收依赖于胃酸的存在，Fe3+在胃酸的作用下转变为 Fe2+才被吸收，OME 的抑酸作用影响铁剂的吸收，故不宜合用12 。82 对药物代谢的影响 OME 的化学结构属于苯咪唑类，其对肝微粒体细胞色素 P450 氧化酶活性具有不同程度的抑制作用。有报道 OME 可延长口服抗凝药双香豆素、华法林等的血浆半衰期，增强其抗凝作用，合用要酌减剂量，以防不正常出血。OME 可延长苯二氮类药物的清除，其他如苯妥英钠、氨基比林、硝苯地平也受到 OME 酶抑制作用的影响，半衰期延长，药理作用增强，合并时注意减量19 。【参考文献】101 赵素霞奥美拉唑不良反应中国药事，1995，9(4)：255.2 庞寿玉奥美拉唑治疗消化性溃疡新药与临床，1996，15(1)：46.3 陈军贤(摘) 奥美拉唑与人的胃息肉病国外医药，1994，15(3)：187.4 Coidfain Dcial. Lancet，1989，1(8641)：776.5 张历奥美拉唑一种新的胃酸抵制剂国外医学消化系疾病分册，1991，11(1)：38.6 吕晓雯.细菌与人体内亚硝基化合物合成的关系中华消化杂志，1991，11(4)：231.117 李哲夫胃泌系与胃癌国外医学消化系统疾病分册，1993，13(2)：69.8 轻舟奥美拉唑妨碍维生素 B12 的吸收中国医学论坛报，1994，23(1)：6.9 顾掌生奥美拉唑的副作用中国新药杂志，1995，4(4)：39.10 金春华. 奥美拉唑的临床药理与疗效新药与临床，1991，10(1)：57.11 蔡新福关于奥美拉唑副作用的紧急通报国外医学合成药、生化药、制剂分册，1994，15(3)：189.12 王彦奥美拉唑的药理与临床应用中国医院药学杂志，121994，14(5)：217.13 黄明河奥美拉唑引起剧烈头痛 1 例报告新医学，1993，24(6)：289.14 Bowlby Preatment wich omepraxole mayredrce the amgioedema Pharmacbtherapt，1994 ，14：119.15 浩言奥美拉唑引起肾衰药学进展，1993，17(3) ：179.16 李迈泉奥美拉唑致特发性水肿 3 例中国新药杂志，1995，4(14)：40.17 钱玉明奥美拉唑引起严重脱发 1 例新药与临床，1994，13(15) ：312.1318 闭基奥美拉唑不良反应中国新药杂志，1995，4(4) ：41.19 李绍平奥美拉唑的不良反应现代医用药学，1993，10(3) ：48.