发布日期 20070116 栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 行业指南健康成年志愿者中首次临床试验中药物最大安全起始剂量的估计 作者 王庆利 部门 正文内容 审评四部审评八室 王庆利 审校其他附本还可以从以下地址获取： Office of Training and Communications Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 (Tel) 301-827-4573 http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 卫生与人类服务部 美国食品和药品监督管理局 药物评审与研究中心（CDER） 2005 年 7 月 药理和毒理部本指南代表了美国食品和药品监督管理局（FDA）当前对本专题的考虑。它不给也不代表任何人创造或赋予任何权利，也不是为了约束 FDA 或公众。如果你想讨论另一种方法，请联系负责执行本指南的 FDA 工作人员。如果你不能找到相应的 FDA 工作人员，请拨打本指南标题页上的电话。 I.前言 本指南描述了估算健康成年志愿者中新化学实体首次人体试验的最大推荐起始剂量（MRSD）的程序（算法）和词汇，并推荐一个可以用来选择MRSD 的标准化程序。这个程序的目的是确保志愿者的安全性。 本指南的目标是：（1）制定一致的术语用于讨论起始剂量；（2）提供用于推导人体等效剂量（HED）的统一的换算系数；（3）描述为成年健康志愿者选择 MRSD 的策略，而不管目标临床应用。采用一个流程图的形式描述本程序，用于从动物数据中得出 MRSD 的确定和计算（见附录 E）。 FDA 的指南文件（包括本指南）不是制定法律上强制的责任。而相反，指南描述主管部门当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法规或法令要求。主管部门指南中使用“应当” 这一词意味着某种事情是建议的或推荐，但不是必需的。 II.背景 本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品完成动物研究后开始临床研究时，确定成年健康志愿者中的 MRSD。本指南不涉及在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。本指南中列出的程序主要涉及拟全身暴露的药品；不说明临床试验中剂量递增或最大允许的剂量。 虽然本指南中列出的程序采用给药剂量、观察到的毒性反应以及算法来计算MRSD，但也提出了主要考虑动物药代动力学参数和建模而非剂量的另一种方法（Mahmood et al. 2003; Reigner and Blesch 2002）。在有限的情况下，动物药代动力学数据对于确定起始临床剂量是有价值的 2。但在大多数研究用新药申报（IND）中，动物数据不够详细，因而不能建立科学合理的药代动力学模型以准确估算 MRSD。 在起始临床剂量下应当避免毒性反应。但应选择允许适当快速达到 I 期临床试验的目标（例如对药物耐受性、药效学或药代动力学特点的评估）的剂量。在确定 MRSD 时，应当考虑所有相关的临床前数据，包括化合物的药理活性剂量、完整的毒理学特点以及药物的药代动力学（吸收、分布、代谢和排泄）方面的信息。以低于 MRSD 的剂量开始总是一个选项，特别适合于达到某些临床试验的目标。 本指南的其余部分着重讨论根据给药剂量从动物中外推得到人体起始剂量的推荐算法程序，因为这种方法对于大多数寻求在健康志愿者中研究各种新药的 IND 有用。某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）常常在患者志愿者而不是健康志愿者的首次临床试验中使用。一般而言，当怀疑或已知一种药物有不可避免的毒性时，可用患者代替健康志愿者。本指南不讨论患者中起始剂量的问题。但本文推荐的许多原理和某些方法可适用于设计在患者中进行的这类试验。 III. 算法概述 附录 E 中列出了选择 MRSD 时推荐的程序，本节对这一程序进行介绍。在后面的章节将对主要的元素（即在受试动物中确定未见不良反应的剂量水平NOAEL、NOAEL 换算为 HED、最适合动物的选择、安全性系数的应用）作详细地讨论。对算法需要修改的情况也进行讨论。这一算法拟用于全身给药的药物。外用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的长效剂型（depot formulations）可能有其他考虑，但可适用类似的原理。 计算 MRSD 的程序应当在分析毒性反应数据之后开始。虽然只有 NOAEL可直接用于计算 MRSD 的算法，但其他数据（暴露量/ 毒性反应关系、药理学数据或相关药物以往的临床经验）可影响最合适的动物、换算系数和安全性系数的选择。 应当确认每种受试动物的 NOAEL，然后采用相应的换算系数换算为 HED。对于多数全身给药的药物，这一换算应当根据按体表面积标准化后的剂量。虽然在没有其他资料的情况下体表面积换算是得出近似暴露量的标准方法，但某些情况下根据其他参数外推的剂量可能更为恰当。应根据具体情况下已有的数据作出决定。体表面积标准化和动物剂量外推到人应当采用一步法，以所研究的每种动物中 NOAEL 除以相应的体表面积换算系数（BSA-CF）。这个换算系数是一个没有单位的数值，它将每种动物的 mg/kg 剂量换算为人体 mg/kg 剂量，后者相当于按 mg/m2 计算的动物的 NOAEL。得到的数值称为人体等效剂量（HED）。得出最低 HED 的动物被称为最敏感的动物。 当资料提示某种动物对于评价人的风险相关性更大（以及被认为最合适的动物），那么这种动物将用于随后的计算，而不论这种动物是否最敏感。这种情况更适用于生物药物，这些药物中许多与人体靶蛋白有很高的选择性，而在毒性试验常用的动物中反应有限。在这种情况下，应当在设计毒理研究之前开展体外结合和功能研究以选择合适的、相关的动物（详见 ICH 行业指南S6 生物技术药品的临床前安全性评价 3）。（但如果在被认为相关性不大的动物中观察到严重的毒性反应，那么在确定动物时应当考虑将这些毒性反应用于计算 HED。例如在一个特殊情况下，即使根据药理学活性数据大鼠被认为是最相关的动物，但仍选择犬作为计算 HED 的动物，因为犬中无可测量的心脏病变。）此外，如果根据某种动物与人体中某一治疗类别毒性反应的历史比较，得出的结论是动物中剂量限制性毒性反应对于人类风险评价的价值有限（即剂量限制性毒性反应是动物特异性的），那么这种动物被认为对于某种药物而言作为毒性反应模型是不合适的。在这种情况下，这种动物中获得的数据不应当用于推导 HED。如果没有其他信息指导选择用于评价人类风险的最适合的动物，则指定最敏感的动物为最适合的动物，使用最小HED 会得到最保守的起始剂量。 然后应当将一个安全系数用于 HED，从而进一步保证人体第一个剂量不会导致不良反应。使用安全系数应当根据人体对药物的毒性作用的敏感性可能大于动物模型中所预测的、不同动物中生物利用度可能有差异、所测试的动物模型不能评价人体所有可能的毒性反应这些可能性。例如，人的视觉障碍或疼痛（例如严重头痛）可以是显著的剂量限制性毒性反应，而在动物研究中可能检测不出来。 一般而言，考虑使用的安全性系数应至少为 10。应当将 HED 除以安全性系数而计算出 MRSD。动物研究中观察到安全性担忧或试验设计缺陷时可以增大安全性系数，因此进一步降低 MRSD。或者有关药理学类别的信息（有广泛深入的人体临床经验和临床前经验且性质非常明确的药物类别）可以降低安全性担忧并作为降低缺省安全系数幅度和增加 MRSD 的基础。虽然低于MRSD 的剂量可以用作实际的起始剂量，但本指南中描述的程序将推导出推荐的最大起始剂量。这种算法得出的 MRSD 以 mg/kg 为单位，这是 I 期试验中常用的给药方法，但如果需要时，本指南中提供的方程和换算系数（表1，第 2 栏）可用于得出以 mg/m2 形式的最终剂量单位。 如前所述，就成年健康志愿者中最初的临床试验而言，HED 通常应当根据动物 NOAEL 计算出来。如果 HED 是根据其他效应指数，如药理学活性剂量（PAD），那么这一例外情况应当在起始剂量的描述中突出地说明。 本指南的其他部分具体描述了推荐的程序的每一步以及每一步的推理。 IV. 第 1 步：未见不良反应剂量水平的确定 确定 MRSD 的第 1 步是分析和评价现有的动物研究数据，从而确定每项研究中的 NOAEL。NOAEL 有几种定义，但选择起始剂量时，使用以下定义：与对照组相比未使不良反应显著增加的最大剂量水平。在这种情况下，确定NOAEL 时应当考虑有生理意义的不良事件（即使没有统计学意义）。当NOAEL 是从适合的动物研究中推导出来时，则它是一个被普遍接受的安全性的基准，并可作为在健康（或无症状）志愿者中确定合理的安全的新治疗起始剂量的起始点。 NOAEL 不等同于未观察到效应的水平（ NOEL），后者指任何效应，而不只是不良反应，尽管在有些情况下两者相同。与 NOEL 不同， NOAEL 的定义反映了这样一个观点，即动物中观察到的某些作用可能是可以接受的药效学作用并且不会产生安全性担忧。NOAEL 不应当与观察到不良反应的最低水平（LOAEL）或最大耐受剂量（MTD）混淆。后面两个概念都是根据不良反应的发现，并且一般不是用作在成年健康志愿者中确定安全的起始剂量的基准（术语“水平”指剂量，一般以 mg/kg 或 mg/kg/d）表示。 按照定义，首次人体研究的最初 IND 申报材料缺少人体数据或药代动力学的Fomal allometric 比较(?)。全身水平或暴露量（即 AUC 或 Cmax）的测定不能用于设定人体安全的起始剂量，而是依赖来自充分的和严格实施的毒理研究的剂量和观察到的毒性反应数据是非常重要。但有些情况下，与毒性反应相关的生物利用度、代谢产物特点和血浆药物浓度等非临床数据可以影响NOAEL 的选择。1 个这样的例子是，在不产生毒性反应的剂量时药物吸收达到饱和。在这种情况下，应当使用最低饱和剂量而不是最大（无毒性）剂量来计算 HED。 在非临床毒理研究中基本上有 3 种类发现可用于确定 NOAEL：（1）明显的毒性反应（例如临床征象、大体病变和显微镜下病变）；（2）毒性反应的替代标志物（例如血清肝酶水平）；（3）加重的药效学作用。虽然不良反应的性质和程度可以因不同的治疗而有很大的差异，并且预期在许多情况下专家对是否为不良反应的特征持不同意见，但对于所有负责的研究者，可以使用 NOAEL 作为健康志愿者中剂量设定的基准。作为一般规定，为了设定剂量的目的，用于确定一种 NOAEL 的非临床毒理学研究中观察到的一种不良反应，应当根据这样一种效应，即在成年健康志愿者中开展 I 期临床试验中由一种药物的首剂而产生则是不可接受的。 V.第 2 步：人体等效剂量的计算 A.根据体表面积换算 相关动物中的 NOAEL 被确定之后，应当将 NOAEL 换算成 HED。应确定将动物剂量外推到人体等效剂量最适合的方法。对于动物中全身给药的药物的毒性终点，如 MTD，通常假定，如果按体表面积进行标准化（即 mg/m2），则在不同动物之间有很好的换算关系（EPA 1992; Lowe and Davis 1998）。这一假设主要是根据 Freireich et al (1966)和 Schein et al (1970)的研究结果作出的。上述研究者报告，对于抗肿瘤药物，如果剂量标准化为相同的给药方案并以 mg/m2 表示，则使 10%啮齿类动物死亡的剂量（ LD10）和非啮齿类动物的 MTD 均与人 MTD 有很好的相关性。尽管随后的分析显示当剂量标准化为 W0.75 而不是 W0.67（体表面积标准化固有的）时，不同动物之间该类药物 MTD 的换算（Tr