广东医学2014年1月第35卷第1期 Guangdong Medical Journal Jan2014，Vo135，No1 鼻咽癌正常组织勾画现状及改进 孙颖，陶嫦娟 中山大学肿瘤防治中心放射治疗科、华南肿瘤学国家重点实验室(广州510060) 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是最常见的头 颈部恶性肿瘤之一，其分布具有明显的地域性。有研究显 示，40的NPC发生在中国。鼻咽癌由于其解剖部位、病理 类型、生物学行为等的特殊性，放射治疗是最主要的治疗手 段。调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT) 是肿瘤放疗史上的一次变革，与常规二维和三维放疗相比， IMRT可以使高剂量区在三维方向上与肿瘤靶区高度适形， 从而在最大限度杀灭肿瘤的同时，使周围正常组织少受或免 受不必要的照射，提高放疗的增益比。而精确的靶区和正常 组织勾画是IMRT成功的前提。 1 鼻咽癌正常组织勾画现状 目前，在头颈部肿瘤中虽然有对单个器官勾画方法的推 荐，但尚缺乏系统的头颈正常组织的勾画指南。不同肿瘤中 心间头颈正常组织勾画方法存在较大分歧。例如，对于内耳 的勾画，Petsuksiri等将前庭和耳蜗一起勾画，再勾画内听道 以保护走行于其中的耳蜗神经；Paeholke等建议勾画前庭和 耳蜗；Chen等单独勾画耳蜗；而Low等勾画了耳蜗和内听 道。同时，其他器官勾画一致性较差的现象也在研究中被证 实。这种勾画差异会导致剂量体积参数一定程度的差异。 Nelms等的研究显示，对于同一个口咽癌患者，不同观察者 在勾画脑干、双侧腮腺、脊髓、下颌骨和脑时，不同器官存在 大小不等的差异，并且这种勾画差异直接导致了剂量体积参 数的差异(平均剂量差异：一28956；最大剂量差异： 一2235)。 除此以外，正常组织的勾画差异将不利于晚期损伤的研 究。目前，RTOG0225、RTOG0615和QUANTEC等推荐了鼻 咽癌部分器官的耐受剂量。然而对于同一器官的耐受剂量， 不同的指南仍然存在争议。另外，不同单位内耳的勾画范围 差异较大，由此得出的剂量限制值也存在较大差别。仍以内 耳为例，Petsuksiri等推荐D 2576 Gy，勾画范围包括前 庭、耳蜗、内听道；Chan等推荐D 3372 Gy，只勾画耳蜗； Pan等推荐D 1469 Gy，勾画范围包括前庭和耳蜗。这 样势必引起各单位之间剂量参数不具有可比性，不利于多中 心间正常组织剂量体积参数和晚期损伤的相关性研究。 2勾画差异来源及改进 正常组织勾画的差异主要来源于两个方面，一是观察者 之间对于正常组织勾画的主观理解不一致，即勾画范围存在 偏差；二是客观实践上的差异。 针对主观认知方面的差异，亟需建立头颈正常组织勾画 的统一的勾画指南。余孝丽等通过阅读有关头颈肿瘤放疗 5 专题笔谈 中正常组织勾画和损伤的文献，收集所有关于中耳、内耳、颢 叶、腮腺和脊髓的勾画方法。纳入了41例于2011年3一_9 月接受IMRT的初诊非转移NPC患者，将上述器官的不同勾 画方法同时实现到每个患者的计划CT上，制定IMRT治疗 计划，比较不同画法的剂量体积参数。同时随访了21例 IMRT后经MRI诊断单侧放射性颞叶坏死的NPC患者，通过 ROC曲线下面积的比较来选择最佳的颞叶勾画方法。结 果 显示所有器官不同勾画方法之间的剂量体积参数均有显：苷 差异(P0 05)，与放射性颞叶损伤最相关的为D1PRV，64 Gy是其剂量阈值。不同的颞叶勾画方法D1PRV的ROC曲 线下面积统计学差异不明显(P=0 27)。结合解剖定义和 放射损伤机制，建议颞叶勾画应该包括海马和海马旁回，排 除基底节和脑岛；中耳应该分别勾画鼓室和咽鼓管；内耳应 该分别勾画耳蜗和内听道；腮腺应该勾画完整的腮腺；脊髓 应该勾画CT上实际的脊髓而非椎管。同时作者也对其他器 官的勾画方法进行了推荐，并提供了一套基于CTMRI融 合图像的由33个正常组织组成的图谱。该研究首次提出 NPC正常组织勾画方法并建立了图谱，规范头颈部正常组织 勾画，减少勾画主观差异。 近年来，基于图谱的自动勾画软件(atlasbased auto segmentation，ABAS)引起了放疗医师的注意。ABAS是通过 一个模板或多个模板自动在新患者的CT扫描图像产生结构 的软件。模板是由CT扫描图像和定义好的感兴趣的结构 (靶区和正常组织)组成。多项研究证明ABAS自动勾画与 人工勾画相比其结果准确(mean dice coefficient即勾画一致 性指数0708)，可节约勾画时间(减少5060)。 Stapleford和Chao等的研究结果更加证明在头颈肿瘤中， ABAS自动勾画的颈部临床靶区(CTV)和部分正常组织可以 减少观察者间勾画差异。但是，在临床应用时还需人工修改 ABAS自动勾画。oet等分析了没有修改的ABAS自动勾画 的颈部CTV和正常组织对剂量的影响，结果提示没有修改 ABAS自动勾画的颈部CTV可能导致靶区覆盖不全，但对腮 腺的剂量影响不大，作者还提出Dice coefficients可以很好评 价不同的结构的重复性，但并不能预测靶区覆盖和计划质 量。总而言之，ABAS自动勾画颈部CTV和正常组织是准确 的，可提高效率，减少勾画差异，但需人工修改。值得注意的 是ABAS自动勾画是否可以提高剂量一致性尚没有被证实。 我们正在进行的一项国际多中心研究，旨在分析ABAS自动 勾画头颈正常组织是否可以减少观察者间勾画差异并进一 步提高剂量一致性。 6 广东医学2014年1月第35卷第1期 GuangdongMedical Journal Jan2014，Vo135，No1 3 结语 IMRT是目前治疗鼻咽癌的主流放疗技术，精确的靶区 和正常组织勾画是计划成功的前提。然而，观察者间勾画差 以放疗为主的鼻咽癌个体化 异是突出的问题，建立统一正常组织的勾画指南和使用 ABAS自动勾画软件可以减少勾画差异。 (收稿日期：20131219编辑：庄晓文) 厶 J口7 lr 夏云飞 中山大学肿瘤防治中心放射治疗科、华南肿瘤学国家重点实验室(广州510060) 早在2006年，根据鼻咽癌的放射生物学行为，我们提出 了鼻咽癌可分为四种类型，即放射敏感不易转移型、放射抗 拒不易转移型、放射敏感易转移型和放射抗拒易转移型。 以此为基础，我们进一步研究，建立了不同放射敏感性的鼻 咽癌细胞株 ，提出了P53一P21信号途径和DNAPK ATM基因参与鼻咽癌辐射抗拒性调节的分子机制 。J，通 过临床实验和临床治疗筛选出与鼻咽癌放射敏感性和预后 相关的标志物 ，进一步开展基于临床生物学行为和分 子特征的鼻咽癌个体化治疗方案的研究。目前鼻咽癌的治 疗是以放射治疗为主的综合治疗，如何进一步提高鼻咽癌的 治疗疗效，减少和减轻治疗所带来的后遗症和并发症?我们 在临床上对鼻咽癌的诊疗过程中，需要在规范化诊治的基 础，充分地开展个体化的治疗。本文将中山大学肿瘤防治中 心放疗科近20年来对鼻咽癌放射生物学特性的研究及以放 射治疗为主导的鼻咽癌个体化治疗的研究进行总结。 1 鼻咽癌有独特的临床放射生物学行为 与其他恶性肿瘤一样，鼻咽癌在临床上是一种倾向于局 部浸润和远处转移，但它有独特的临床放射生物行为。上个 世纪60年代，谢志光教授通过对鼻咽癌的临床观察，提出鼻 咽癌在自然发展过程中晚期时可分出3种类型：(1)上行型： 有第、第、第、第V和第颅神经侵犯和(或)颅底骨 破坏，但没有颈淋巴结转移；(2)下行型：有单侧或双侧颈淋 巴结广泛转移，累及锁骨上窝淋巴结，转移淋巴结大于8 cm， 无上组颅神经的侵犯，也没有颅底骨质的破坏；(3)混合型： 有颈部淋巴结转移，转移的淋巴结小于8 cm同时有上组颅 神经侵犯或颅底骨质破坏。谢志光教授提出的鼻咽癌分型 未涉及到远处转移和放射敏感性的因素。在临床上，我们常 常观察到，有部分鼻咽癌患者即使是局部广泛侵犯和区域淋 巴结广泛转移，也没发现发生远处的血道转移，也有部分鼻 咽癌一经诊断就有远处转移。另一方面，我们也观察到有些 鼻咽癌患者因各种原因局部和区域的病灶仅接受4050 Gv 的照射也获得长期的肿瘤控制。我们分析上个世纪9O年代 单纯放疗的鼻咽癌者，以5年之内无复发和无转移为评价标 准，从放射敏感生物学特性来看，鼻咽癌存在放射敏感和放 射不敏感两种类型；从转移生物学特性来看，存在着不易转 移和易转移类型。综合上述两个方面的因素，我们提出鼻咽 癌放射治疗相关的4种分型，即I型：放射敏感不易转移型， 型：放射抗拒不易转移型，型：放射敏感易转移型，型： 放射抗拒易转移型。I各型占的比例为506、 232、207和55。我们提出的鼻咽癌放射治疗相关 的分型为临床开展个体化的放射治疗提供了依据。 2 P53一P21信号途径和DNAPKATM基因参与鼻 咽癌辐射抗拒性调节 我们在建立了不同放射敏感性的细胞模型的基础 上， 对鼻咽癌的辐射抗拒性的分子机制进行了探索。实验研究 表明抑制P21的功能可以提高放射抗拒鼻咽癌细胞株的放 射敏感性 ；实验研究也表明抑制磷酸肌醇酶家族DNA PK(包括Ku70、Ku80、DNAPKcs)和ATM功能可以提高放 射抗拒鼻咽癌细胞株的放射敏感性 ，同时临床研究表明 Ku70、Ku80和DNAPKcs表达增高的鼻咽癌患者预后较 差。我们在细胞、动物研究和临床研究的基础上，提出了 P53一P21信号途径和DNAPIEATM基因参与鼻咽癌辐射 抗拒性调节的分子机制，分子机制见图1。 图1 鼻咽癌放射敏感性调节机制图 3 开展鼻咽癌个体化放射治疗是提高患者生存率和 改善生活质量的途径之一 我们在上述关于鼻咽癌放射抗拒性分子机制的研究，于 2007年以“以生物学行为和分子特征为基础的鼻咽癌个性 化治疗新方案的研究”申请获得科技部863项目的资助 (2006AA02ZAB4)，在临床上开展以放疗为主的鼻咽癌个体 化治疗的研究。 31 确定鼻咽癌的治疗目标和治疗模式根据NCCN指南 和中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌单病种诊治规范，对不同的 ，临床分期鼻咽癌和患者的身体功能状况确定治疗目标按下 表1所列的标准选择相应的治疗模式。