脑与神经疾病杂志2013年第21卷第6期 阿托伐他汀对进展性脑卒中治疗作用的探讨 季 辉 李俐涛 温雅 苗江永祝春华 牛小芸 张祥建 论 著 【摘要】 目的探讨他汀类药物对进展性脑卒中的治疗作用。方法对发病在48 h内的105例进展性 脑卒中患者临床资料进行研究。入选病例分为他汀治疗组及对照组：对照组47例采用常规治疗，未予阿托伐 他汀治疗；他汀治疗组58例，在常规治疗基础七，每晚睡前口服阿托伐他汀钙20 mgd。两组患者治疗前 和治疗后14d采用NIHSS评分评价神经功能缺损情况。结果他汀治疗组NIHSS评分改善显著优于对照组 (PO05)；治疗14 d后，他汀治疗组NIHSS评分 改善显著优于对照组，差异有统计学意义(P005) (表)。 表两组患者NIHSS评分(5c_+s) 注：与对照组比较， P005 讨论 进展性脑卒中在临床上占缺血性脑卒中患者的 2643l4 J，是缺血性脑卒中的一个特殊类型，发病 机制较为复杂 J，其病情进展迅速，治疗效果较差， 是导致病人死亡率、致残率增高，影响病人预后的重要 因素之一。进展性脑卒中的病理生理机制涉及炎症免 疫反应、兴奋性氨基酸、自由基的毒性效应、细胞内钙 离子超载及一氧化氮介导的神经损伤等，我们前期工 作已证实过度炎症损伤是造成病情加重的主要原因， 已引起越来越多学者的重视 。 他汀类药物是目前临床应用最广泛的调脂药物， 它通过竞争性抑制胆固醇合成的限速酶而降低血中胆 固醇浓度，在大剂量的情况下，也能降低血中三酰甘油 405 水平。临床试验证明，不论是否为心脑血管病患者，也 不论是否为高脂血症患者，他汀类药物均能降低心脑 血管相关疾病的发病率和死亡率 。在上述研究基 础上，为进一步明确他汀类药物是否对进展性脑卒中 有效，是否可以改善进展性脑卒中的预后，我们研究了 105例进展性脑卒中患者，结果显示与对照组比较，阿 托伐他汀治疗能够显著降低进展性脑卒中的NIHSS 评分，改善预后。 我们实验的前期证实，在大脑中动脉闭塞的大鼠 模型中，早期应用阿托伐他汀可通过下调炎症标志物 1215一脂氧合酶(1215一lipoxygenace，1215LOX)、p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogenactivated protein kineace，p38MAPK)、磷脂酶A2(cytasolic phospholipaceA2， cPLA2)，减轻血-脑屏障破坏程度，表现出直接脑保护 作用 。在这个研究基础上，发现再灌注开始时使 用他汀类药物也同样获益 ，在脑缺血再灌注过程 中使用阿托伐他汀后，可以下调炎症因子人高迁移率 族蛋白B1(human high mobility group protein B1， HMGB1)、Toll样受体4(Toll like receptor4，TLR4)、核 因子一KB(nuclear factorKB，NFKB)，减少脑梗死面积， 显示他汀的直接脑保护作用可以延伸至再灌注期。 阿托伐他汀明显改善进展性脑卒中患者的预后， 其机制是否与他汀类药物的抗炎作用有直接关系?为 此我们复习了近年国内外相关文献，发现他汀类药物 具有调血脂作用之外的抗炎作用，并被越来越多的研 究结果所证明 。 近年来，炎性细胞因子在进展性脑卒中的作用受 到越来越多的重视。研究发现 J，进展性脑卒中患者 的白细胞介素一1(interleukin一1，IL一1)，IL一6，肿瘤坏死 因子(tumor necrosis factor，TNF)，可溶性细胞间黏附 因子一1(soluble intercellular adhesion molecule一1， sICAM一1)，可溶性血管内皮细胞黏附因子一1(soluble vascularcell adhesion molecule一1，sVCAM1)，白细胞聚 集性(1eucocyte aggregation，LA)，白细胞黏附功能 (1eucocyte adhesion function，LAF)明显高于对照组， 这些细胞因子水平的增高是进展性脑卒中的危险因 素，可作为进展性脑卒中预测指标之一。Vila等 也 发现，血液或脑脊液中IL一6水平增高是进展性脑卒中 的独立危险因素，对抗炎因子、IL一4、II 一10进行检测， 进展性脑卒中患者IL一10浓度明显低于非进展性脑卒 中患者，且独立于已知的引起临床加重的危险因素，进 一步分析发现，这一相关关系在小血管病变或皮质下 梗死更为明显。抗炎因子IL10可下调促炎因子的有 害作用。IL10通过阻断基因转录，减少ICAM-1和基 406 质金属蛋白酶(matrix metall()proteinace，MMP)的释 放抑制单核粒细胞合成IL一6和TNF一2、调节凋亡蛋白 和神经元对兴奋性缺血损伤的易感性 。目前，已 在人群中发现几种不同的功能的IL10基因多态性， 有特定II 一10基因多态性的患者1L一10水平较低，可能 具有发生不稳定性血管综合征，如进展性脑卒中或不 稳定心绞痛的易感性。血管内皮细胞间黏附因子一1 (intercellular adhesion molecules，ICAM一1)和血清可溶 性细胞问黏附因子一1(slCAM一1)含量均增加，并引起 广泛的微血管损伤，而脑组织缺血进一步促进ICAM一1 的表达，形成恶性循环，最终导致卒中进展 。结 论，阿托伐他汀町通过多种机制发挥抗炎作用，临床试 验不易区分其直接抗炎作用和依赖其降脂作用的抗炎 作用，目 体外研究中所获得的阿托伐他汀的直接作用 在临床伞部收益中所做出的贡献仍不确定。阿托伐他 汀改善进展性脑卒中预后的作用是否可归因于其抗炎 机制?又是通过何种抗炎机制发挥作用?尚有待进一 步前瞻性实验研究证实。但我们的临床实践已证明， 阿托伐他汀可以改善进展性脑卒中患者预后。 参考文 献 Bird(hel I ，Ellul J，Barer DProgressing Stroke：towards an internationally agreed definition Cerebrovasc Dis，2004，17： 242252 l：维治，罗祖明神经病学第5版北京：人民卫生出版社， 2004：1 34135 llia W，Zhou LEffect of 20 mgday Atorvastatin：Recurreot Stroke SIlrv v in Chinese lsehemie Stroke Patients with Prior lntraeranial HemmThageJ Clin Neurol，2013，9：139143 Maier II一，Bauer)e M，Kermer Pet a1Risk predietinn of very early reenrrenee，death and progression after a(tute ischaemic strokeEur J Neuro1201320：599604 Ritzenthaler TCho THWiart Met al Assessment of baseline hernodynami(paranmters within infarct progression areas in acute stroke patients using peffusionweighted MRINeuroradiology， 20I 1，53：571576 1orgensen HS，Nakayama H，Rasschou HOet a1Effect of bloot pressure and diabetes(m stroke in progressionLancet，1994，344： 7 【8 9 10 12 1 3 14 f 15 16 I7 堕 弛丝 苤圭 生璺 鲞 l56一l59 Liu Y，Zhang XJ，Yang CH，et al Oxymatrine prnteIs rat brains against permanent foeal ischemia and downregulates NF-kappaB expressionBrain Res，2009，1268：174180 Yang CHZhang XJFan H，et a1(：ur(umin upregulales transcription factor Nrf2，HO一1 expression and protects ral hrains against f1)cal ischemiaBrain Res，2009，1282：133141 Ratchford EVGutierrez J，Lorenzo D，et a1Shnrtterm elfeel nl atorvastatin on carotid arterv elasticity：a pih)t studyStroke，201 1， 42：34603464 Cui L，Zhang X，Yang R，et al Neuroprotectinn of early aml short time applying atorvastatin in the acute phase ul cerebraI isehemia： Downregulated 1215一LOXp38MAPK and cPLA2 expressinn ameliorated BBB permeability Brain Researh，2010，l 325： 164。173 Wang L，Zhang X，Liu L，et al Atorvastatin protects lat hrains against permanent focal ischemia and downregulates 1IMGB1 HMGB1 reeeptors(RAGE an(T1 R4)NFkappaB expression Neurosci Iett，2010，471：152156 Gauherti MMontagne AMarfns一( lmtreras OA“al Ultra-sensitive moe、i,lar MR】of vascular eel1 adhesion molecu 1 reveals a dynamic inflammatnU penumbra after st1okt s Stlnke 2013，44：1088一I996 Reina SPassafaro 1)StefinBorda Let a1AoDaslalin inhihits the inflammatoU response caused hy antiM(3)peptide lgG in patients with primary SjSgren s syndrome1nflammopharmaf nlog) 2012，20：267275 Shimizu KShimomura KTokuyama Y，et al Assneiatinn helweel1 inflammatorybiomarkers anti progression of intracranial large artetT stenosisafter isehemie stroke J Stroke Cerebrovas-Dis，201 322： 2112】7 Vila N，Castil1o JDavalns Aet a1Levels ot antiinflaII1n1at】rv cytokines and neurnlogieal w