第七章 高分子药物,药 用 高 分 子 化 学,第七章 高分子药物,高分子分为天然高分子和合成高分子。天然高分子用于药物已有很长的历史，例如，多糖、多肽和蛋白质及酶类药物的使用。合成高分子应用于生物医药领域最早是在20世纪40年代。目前高分子已由主要用于药物辅料，逐渐由从属、辅助作用向主导地位转变，形成了具有一定特性的高分子药物。选择合适的高分子药物，可以接近进攻病变细胞的靶区或改变药物在靶区内的分布及增加渗透作用，使药物增效，减小药物的毒副作用，同时增加药物的缓释、靶向作用等。,7.1 高分子药物的分类,一、高分子载体药物 1、高分子包衣药物2、高分子络合物药物3、高分子微胶囊药物二、与高分子链连接的低分子药物 1、与合成高分子连接的低分子药物2、与天然高分子连接的低分子药物三、具有药理活性的高分子 1、化学合成药理活性高分子2、天然药理活性高分子,第 七章 高分子药物,高分子载体药物是指将本身没有药理作用，也不与药物发生化学反应的高分子作为药物的载体，但二者间可存在微弱的氢键结合力形成的一类药物。虽然起治疗作用的仍然是所载的小分子药物，但高分子材料也起着十分有意义的作用。,第 七章 高分子药物,7.2 高分子载体药物,用高分子作为小分子药物的载体可实现下述目的：(1)增加药物的作用时间；(2)提高药物的选择性；(3)降低小分子药物的毒性；(4)克服药剂剂型中所遇到的困难问题；(5)载体能把药物输送到体内确定的部位(靶位)，药物释放后，高分子载体不会在体内长时间积累，可排出或水解后被吸收。,第 七章 高分子药物,7.2 高分子载体药物,7.2.1 高分子包衣及缓释包衣药物 一、水溶性高分子代替糖衣，不易潮解。如：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮 、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素等。二、胃溶性高分子（胃pH1-2.5）, 利用酸性条件能溶的化合物作包衣如羟胺基醋酸纤维素及衍生物、对氨基苯甲酸醋酸纤维素、聚乙烯胺类及共聚物、聚甲基丙烯酸氨基酯等。,第 七章 高分子药物,7.2.1 高分子包衣及缓释包衣药物三、肠溶性高分子（十二指肠pH5-7，回肠pH8）醋酸纤维琥珀酸酯、丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯马来酸酐共聚物。四、胃肠两溶性高分子乙烯吡啶与丙烯腈共聚物、2-甲基-5-乙烯吡啶与丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸共聚物等（中性或微酸不溶）。,第 七章 高分子药物,7.2.1 高分子包衣及缓释包衣药物五、 粘帖型药物（粘膜制剂）如：以聚酯为基底。甲基丙烯酸羟乙酯与1，6-己二醇二丙烯酸酯共聚物+激素类药物组成胶粘层+聚乙烯膜。丙烯酸丁酯与丙烯酸2-乙基己酯+心绞痛药物（或支气管炎）。六、凝胶吸附药物1、pH敏感给药系统：聚丙烯酸-聚乙烯亚胺共聚物2、热敏给药系统：甲基丙烯酸丁酯-异丙基丙烯酰胺共聚凝胶。3、生化响应给药系统：如对葡萄糖响应的胰岛素给药系统,第 七章 高分子药物,7.2.2 高分子络合物药物一些含有给电子基团的高分子可与金属离子或小分子药物生成络合物。因药物与高分子间化学平衡, 可保持原化合物的生理活性, 降低其毒性和刺激性, 还能保持一定的浓度,从而达到低毒、高效和缓释的作用。如水溶性较高的水杨醛羧甲基壳聚糖衍生物( RS-CMC)，将碘与RS-CMC 络合制备成RS-CMC-I2，作为抑菌药物。如聚乙烯吡咯烷酮与-胡萝卜素、甲苯磺丁脲、苯妥英、阿吗琳、灰黄霉素、利血平及多种磺胺药物等化合物络合同样具有很好的药效。,第 七章 高分子药物,7.2.3 高分子微胶囊药物微胶囊指利用天然的或合成的高分子材料将固体、液体或气体包囊于其中，形成的直径小于几百m至上千m的核-壳结构微囊。由微胶囊包裹的高分子药物可以控制药物的释放时间，降低药物毒副作用，增加药物的稳定性和有效利用率，实现药物的靶向输送，将药物用高分子材料包囊，使药物进入到人体后在一定的时间内释放，达到对药物治疗剂量进行有效控制的目的。,第 七章 高分子药物,7.2.4 高分子微胶囊药物天然高分子包囊材料为可胶凝的胶体材料，如明胶、阿拉伯胶及淀粉等，这类包囊材料无毒、成膜性好、稳定性好。半合成高分子包囊材料有甲基纤维素、乙基纤维素及醋酸纤维素, 其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增加，但易水解, 需临用时配制。合成高分子包囊材料为种类最多的包囊材料，它们的成膜性能好、化学稳定性好、且膜的性能可通过多种手段调节，如丙烯酸树脂、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乳酸、聚己内酯、-羟基丁酸酯、聚羟基乙酸、苯乙烯-二乙烯基苯、脲醛树脂、聚乙烯醇、聚氨酯、环氧树脂、聚乙二醇、聚乙烯及聚丙烯酰胺等。,第 七章 高分子药物,7.3.1 具有药理活性的低分子-高分子连接药物 具有药理活性的低分子通过化学反应和高分子连接, 高分子不是单纯载体, 具有输送、溶解、增效、减毒、甚至改变药理功能。1、固相酶与固相激素如（1）L-天门冬酰胺固相酶（治白血病） 材料：聚丙烯酸（甲基丙烯酸）酯衍生物 聚丙烯（甲基丙烯）酰胺衍生物 （2）肾上腺激素制成溴化物，再与丙烯酰胺-丙烯酸硫醇酯共聚物 连接，得水溶性固相激素。,第 七章 高分子药物,7.3 与高分子链连接的低分子药物,7.3.1 具有药理活性的低分子-高分子连接药物 2、离子交换剂 低分子药物通过离子键与高分子连接，药物通过中和或离子交换取代出来。按用途不同分为二种类型：（1）离子交换树脂的直接制剂如：弱碱性阴离子交换树脂：治疗胃酸、胃炎等。 羧酸型弱酸阳离子交换树脂：补充钾（2）树脂酸盐如青霉素固定在阴离子交换树脂上，具有缓释作用。,7.3 与高分子链连接的低分子药物,第 七章 高分子药物,7.3.2 无药理或低药理活性低分子-高分子药物 低分子单体无药理或低药理活性，形成高分子后，整个高分子链显示出高度药理活性。1、抗癌药物：阳离子聚合物（聚赖氨酸）、阴离子聚合物（吡喃聚合物）3、心血管药物：聚丙烯酰胺4、抗血栓剂：葡聚糖硫酸钠、聚乙烯硫酸钠5、凝血剂：聚己烷二甲胺基丙基溴、羟乙基淀粉6、抗病毒药物： 顺丁烯二酸酐聚合物 7、抗菌药物：青霉素聚合物8、肠道药：聚丙烯酸、聚马来酸酐,7.3 与高分子链连接的低分子药物,第 七章 高分子药物,7.4 具有药理活性高分子 具有药理活性的高分子如酶制剂、多糖、多肽、蛋白质、激素等天然药理活性高分子, 以及一些具有药理活性的化学合成高分子都可用作药物。这类高分子本身可与人体生理组织发生一定的物理和化学的反应, 具有治疗病变的作用。一些具有药理活性的高分子，可以直接作为药物，当它被降解为小分子后就不再具有药性，是真正意义上的高分子药物。,第 五 章 聚 合 物 的 化 学 反 应,第 七章 高分子药物,7.4 具有药理活性高分子7.4.1 具有高分子链的合成药物1、碘剂：与聚维酮组成水溶性化合物。2、抑菌类药：聚苯乙烯三甲苄铵。3、阿斯匹林：与聚乙烯醇或醋酸纤维素酯化，提供长效。4、抗射线药物：水杨酸及酯与乙烯基化合物作用，减少毒性5、抗生素：青霉素连接在乙烯胺和乙烯醇上变成水溶性，药效提高30倍6、维生素：如烟酸与淀粉结合， 缓释、无毒7、抗病毒药物:顺丁烯二酸酐共聚物。8、抗癌药物：如乙烯基氮丙啶+甲基丙烯酸+芳庚酚酮氟脲嘧啶与二元酸酰氯聚合，聚氨基酸类聚合物。9、降血脂药物：胡椒酸( piperic acid) 与淀粉合成了淀粉胡椒酸酯,第 七章 高分子药物,7.4.2 具有高分子链的天然药物1、 天然植物多糖如灵芝多糖可以激活机体免疫系统, 提高细胞中白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的水平。2、壳寡糖可抑制肿瘤组织内新生血管生长, 切断肿瘤细胞营养来源和转移途径，以抑制某些炎症性疾病。3、蛋白质和多肽药物 在抗肿瘤、疫苗、抗菌等方面展现出诱人的前景，用于预防艾滋病的多肽疫苗, 目前正在进行临床实验, 实验证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫, 并有良好的安全性。4、淀粉衍生物如羟乙基淀粉、抗性淀粉、慢消化淀粉等作为凝血剂、降血脂、降血糖等药物在开发利用。5、天然膳食纤维预防及治疗肠道疾病等。,第 七章 高分子药物,