安 徽 医 科 大 学硕 士 学 位 论 文TLR4 与 NF- B 在 非 小 细 胞 肺 癌 组 织 中 的 表 达 及 临 床 意 义姓 名 ： 查 道 德申 请 学 位 级 别 ： 硕 士专 业 ： 老 年 医 学指 导 教 师 ： 张 妍 蓓20100501安徽医科大学硕士学位论文TLR4 与 NF-B 在 非 小 细 胞 肺 癌 组 织 中的 表 达 及 其 临 床 意 义摘 要研 究 背 景 ：肺 癌 是 目 前 人 类 最 为 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一 ， 进 展 迅 速 ， 预 后 差 ， 已 严 重 威 胁到 人 类 的 健 康 。 近 半 个 世 纪 以 来 肺 癌 发 病 率 和 死 亡 率 一 直 呈 明 显 上 升 趋 势 ， 在 工业 发 达 的 国 家 更 为 明 显 ， 且 城 市 高 于 农 村 。 在 我 国 多 数 大 城 市 中 肺 癌 发 病 率 和 死亡 率 也 居 恶 性 肿 瘤 的 第 一 位 和 第 二 位 。 目 前 ， 诸 多 学 者 对 肺 癌 的 生 物 学 行 为 进 行了 广 泛 的 研 究 ， 但 其 发 病 机 制 仍 不 十 分 清 楚 。 近 年 来 ， 炎 症 对 肿 瘤 生 长 关 系 的 影响 受 到 了 很 多 的 关 注 ， 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， 在 促 进 肿 瘤 的 发 生 和 演 进 中 ， 慢 性感 染 和 炎 症 被 认 为 是 最 重 要 的 后 天 性 和 环 境 因 素 ， 而 其 中 Toll 样 受 体 （ Toll-likereceptors, TLRs） 介 导 的 信 号 传 导 通 路 可 能 起 到 重 要 作 用 ， 如 TLRs 表 达 的 上 调 与胃 癌 、 肠 癌 、 乳 腺 癌 等 发 生 、 发 展 有 密 切 关 系 。 肺 癌 是 一 种 和 环 境 暴 露 密 切 相 关的 疾 病 ， 肺 部 的 异 常 炎 性 反 应 可 能 与 肺 癌 的 发 生 有 一 定 的 关 联 。Toll 样 受 体 4（ Toll-like receptor 4, TLR4） 是 发 现 最 早 的 TLRs 家 族 的 重 要 成员 之 一 ， 在 天 然 免 疫 中 发 挥 着 重 要 作 用 。 核 因 子 -B（ nuclear factor-kappaB, NF-B）是 广 泛 存 在 于 哺 乳 动 物 细 胞 中 的 一 种 重 要 转 录 调 控 因 子 ， 能 与 多 种 基 因 启 动 子 中含 有 的 B 序 列 结 合 ， 发 挥 转 录 因 子 作 用 ， 激 活 多 种 与 细 胞 生 长 或 凋 亡 相 关 的 细 胞因 子 转 录 。 同 TLRs 家 族 的 其 它 成 员 一 样 ， TLR4 活 化 的 信 号 传 导 属 于 经 典 的 Toll样 信 号 通 路 ， 可 以 启 动 NF-B 途 径 和 应 激 激 酶 途 径 （ stress kinase pathway） ，最终导 致 炎 症 反 应 。 TLR4 是 目 前 发 现 与 肿 瘤 发 病 关 系 最 密 切 的 TLRs 家 族 成 员 之 一 ，而 已 有 多 项 研 究 表 明 NF-B 可 能 参 与 肿 瘤 的 发 生 、 发 展 和 转 移 ， 但 二 者 在 非 小 细胞 肺 癌 （ non-small cell lung cancer, NSCLC） 组 织 中 是 否 表 达 和 具 有 相 关 性 ， 及 其在 肺 癌 的 发 病 中 是 否 起 作 用 尚 有 待 研 究 。研 究 目 的 ：3安徽医科大学硕士学位论文从 蛋 白 水 平 研 究 TLR4 与 NF-B 在 NSCLC 组 织 和 正 常 肺 组 织 中 的 表 达 情 况 ，分 析 二 者 与 肺 癌 病 理 分 型 、 临 床 分 期 、 淋 巴 结 转 移 和 肿 瘤 细 胞 分 化 程 度 等 临 床 病理 资 料 的 相 关 性 以 及 TLR4 与 NF-B 之 间 的 相 关 性 ， 探 讨 其 与 肺 癌 的 发 生 、 发 展及 临 床 特 征 之 间 的 关 系 。研 究 方 法 ：本 研 究 采 用 免 疫 组 化 方 法 检 测 TLR4 与 NF-B 在 49 例 非 小 细 胞 肺 癌 组 织 和 20例 癌 旁 正 常 肺 组 织 （ 均 为 手 术 切 除 存 档 蜡 块 ） 中 的 表 达 情 况 。 所 有 标 本 均 经 病 理证 实 为 肺 癌 或 正 常 肺 组 织 。结 果 ：TLR4 和 NF-B 在 NSCLC 组织中的表达阳性率分别为 57.1（ 28/49）和 69.4 （ 34/49） ， 均 显 著 高 于 正 常 肺 组 织 中 的 15 （ 3/20） 和 10 （ 2/20） （ P 0.05） 。NSCLC 组 织 中 TLR4 与 NF-B 蛋 白 的 表 达 与 患 者 的 年 龄 、 性 别 、 吸 烟 、 TNM 分期 、 淋 巴 结 转 移 均 无 明 显 关 系 （ P 0.05） 。但其中 TLR4 的表达与肿瘤的分化程度有 关 （ P 0.05） ， NF-B 在 腺 癌 中 的 表 达 明 显 高 于 鳞 癌 （ P 0.05） ，且 TLR4 和NF-B 之 间 的 表 达 呈 正 相 关 （ P 0.05） 。结 论 ：TLR4 和 NF-B 在 NSCLC 组 织 中 的 表 达 明 显 高 于 癌 旁 正 常 肺 组 织 ， 且 TLR4和 NF-B 间 的 表 达 密 切 相 关 ， TLR4 的 表 达 与 肿 瘤 的 分 化 程 度 有 关 ， 分 化 程 度 越 低 ，TLR4 表 达 就 越 高 ， NF-B 在 腺 癌 中 的 表 达 明 显 高 于 鳞 癌 ， 提 示 二 者 可 能 参 与NSCLC 的 发 生 、 发 展 过 程 ， 通 过 TLR4 激 活 NF-B 通 路 可 能 在 NSCLC 的 发 生 发展 过 程 中 起 到 重 要 作 用 ， 且 TLR4 和 NF-B 与 肿 瘤 的 恶 性 度 有 一 定 的 关 系 ， 这 将为 肺 癌 发 病 机 制 的 研 究 提 供 新 的 思 路 。关 键 词 ： 肺 肿 瘤 癌 非 小 细 胞 TLR4 NF-B 免 疫 组 化4安徽医科大学硕士学位论文Expression of Toll-like Receptor 4 and Nuclear Factor-kappaB inNon-small Cell Lung Cancer and Its Clinical SignificanceAbstractBackground：Lung cancer, the most common human malignancy with a rapid growth, has been aserious threat to human health. Nearly half a century of lung cancer incidence andmortality rates has clear ascendant trend in developed countries, and the city is moreobvious than in rural areas. In most large cities the incidence and mortality rates of lungcancer occupies the first or second position in malignant tumors. At present, manyscholars for lung cancer biology conduct extensive research, but its pathogenesis is stillunclear. In recent years, the inflammation of the effect of tumor growth has gained a lotof attention, at present more and more evidence proves that, in promoting tumorsdevelopment and evolution, chronic infection and inflammation is thought to be themost important posteriority and environmental factor, and toll-like receptors mediatedsignaling pathways may play an important role. For instance, the up-regulationexpression of toll-like receptors have a close relationship with gastric carcinoma, breastcarcinoma and bowel cancers growth and metastasis. Lung cancer is closely related to akind of environmental exposure, and lung abnormal inflammatory has some relationswith such disease.Toll-like receptor4, one of the important TLRs family members, plays an important rolein natural immune systems. Nuclear factor-kappaB, widely existing in mammalian cells,is a kind of important transcription regulation factor, performs function of transcriptionfactor, and activates transcription of cytokines associated with cells growth or apoptosis.TLR4-activating signaling pathway, like other members of TLRs, belongs to typicalTLRs signaling pathway, can start NF-B pathway and stress kinase pathway, then5安徽医科大学硕士学位论文ultimately leads to inflammatory response. TLR4 is now found most associated withcancer incidence in TLRs family members, and many studies also show that NF-B mayparticipate in tumors development and metastasis. But it is needed to be studied whetherboth are expressed in non-small cell lung cancer tissue, their releva