分类号 学号 M201070075学校代码 1 0 4 8 7 密级硕士学位论文利用随机微分方程建立药物代谢动力学模型及其应用学 位申请 人：褚 娟学 科 专 业：概率论与数理统计指 导 教 师：万建平 副教授答 辩 日 期：2012 年 5 月 7 日A Thesis Submitted in Partial Fulfillment of the Requirements forthe Degree for the Master of ScienceApplying the Stochastic Differential Equationsin Pharmacokinetic ModelingMaster Candidate: Chu JuanMajorSupervisor: Probability and Statistics: Assoc. Prof. Wan JianpingHua Zhong University of Science and TechnologyWuhan, Hubei, P. R. ChinaMay， 2012独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到，本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期： 年 月 日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密， 在 年解密后适用本授权书。本论文属于不保密。（请在以上方框内打“” ）学位论文作者签名： 指导教师签名：日期： 年 月 日 日期： 年 月 日华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文摘 要药物代谢动力学是从速率的角度研究药物在体内吸收、分布、代谢、清除的动态规律并确定有关描述的数学模型的学科。药物动力学的研究成果主要应用于改进药物剂型、新药设计及评价、优选给药方案、提供高效、低毒、低副作用的药物方面。 1传统的药物动力学模型主要以常微分方程的形式出现，而近年来研究发现， 随机微分方程在研究带有随机扰动的模型中发挥着巨大作用。故本文主要是利用随机微分方程建立药物动力学模型问题展开研究：第一，介绍了在常见的三种给药方式（静脉注射，静脉恒速滴注，口服给药）下，关于药物代谢过程的常微分方程。第二，本文总结了在常微分方程的基础上引入随机扰动项从而构成随机微分方程的原因和优点，并详细介绍了利用随机微分方程建立药物动力学模型的具体步骤。基于随机微分方程的药物动力学模型在求解方面是有很大难度的，故本文利用在小扰动下，用常微分方程的解均方意义下近似相关的随机微分方程的解。第三，在参数估计中，本文根据极大似然估计原理详细阐述并评价了参数估计的两种方法：扩展的卡尔曼滤波方法（EKF）和推广的 EM 方法（MCMC-SAEM） 。最后，针对利用随机微分方程为药物动力学建模的方法在实际药物分析中不多见的问题，本文通过一个例子，利用此方法实现了由最初的线性药物动力学模型改进为符合实际的非线性药物动力学模型的过程，以说明该建模方法的意义和作用。关键词：随机微分方程 常微分方程 药物代谢动力学 参数估计I华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文ABSTRACTPharmacokinetics is a discipline which applies the dynamics theory to study the lawsabout absorption, distribution, metabolism, clear of drug in the body(in vivo) andcorrelative mathematical models. The research results about pharmacokinetics play animportant role in improving dosage of drug、design and evaluation of new drug、selectingdose regimen and proving efficient、harmfulless and low side effects drugs dosage.The traditional pharmacokinetics models are mainly in the form of the ordinarydifferential equations, but recently study reveals that stochastic differential equations playan important role in researching the models with random disturbances. So in this paper,the main content is researching stochastic differential equations to establishpharmacokinetic models:Firstly, according to the three common drug administrations routes (intravenousinjection, intravenous infusion, oral administration), the specific ordinary differentialequations describing the process of pharmacokinetic are introduced.Secondly, in this paper, the reasons and advantages of bringing in randomdisturbances on the basis of ordinary differential equations to stochastic differentialequations are summarized. And then, the special procedures of the modeling methodbased on stochastic differential equations are elaborated. It is greatly difficult in solvingpharmacokinetics models based on stochastic differential equations. Hence, in this paper,we choose the method that the solutions of ordinary differential equations approximate tothe solutions of stochastic differential equations in the condition of small disturbance.Thirdly, in the paper as to how to estimate parameter, according to the maximumlikelihood estimates, two algorithms of parameters estimation such as Extended KalmanFiltering (EKF), Markov Chain Monte Carlo-Stochastic Approximation ExpectationMaximization (MCMC-SAEM) are elaborated.II华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文Finally, because the application of modeling pharmacokinetics based on stochasticdifferential equations on the analysis of the drug is rare, therefore the improvement fromthe initial linear pharmacokinetic model to the nonlinear pharmacokinetic model isachieved by an example to explain the meaning and effect of the modeling method.Key words: Stochastic differential equations Ordinary differential equationsPharmacokinetic Parameter estimationIII华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文目 录摘 要. IAbstract. II1 引 言. (1)1.1 研究意义和应用前景. (1)1.2 国内外研究现状. (2)1.3 本文的结构安排. (3)2 随机微分方程理论 . (5)3 药物代谢动力学基本理论.(8)3.1 基本概念. (8)3.2 药物在体内运动的速率论. (9)3.3 传统的药物代谢动力学模型.