1 附件膀胱过度活动症药物临床试验指导原则一、概述本指导原则遵循药物临床试验的一般要求，阐明了膀胱过度活动症（Overactive Bladder，OAB）药 物临床试验前提和基本技术要求，但并不能完全覆盖 OAB 临床试验可能会发生的各种具体情况。本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验以及收集和分析试验数据方面提供技术指导，使安全有效的 OAB 药物得以更好、更早地用于临床治疗。本指导原则主要适用于 OAB 治疗用化学新药的临床试验。OAB 治疗用生物制品等的临床试验也可参照本指导原则。二、膀胱过度活动症的临床特征及药物临床试验疗效评价（一）定义OAB 是一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，伴或不伴有急迫性尿失禁，没有尿路感染或其他明确的病理改 变 。OAB 在 尿 动 力 学 上 可 表 现 为 逼 尿 肌 过 度 活 动 （Detrusor Overactivity），也 可 为 其 他 形 式 的 尿 道 -膀 胱 功 能 障 碍 。OAB 无 明 确的 病 因 ，不 包 括 由 尿 路 感 染 或 其 他 膀 胱 尿 道 病 变 所 致 的 症 状 。（二）发病机制OAB 可能包含且不限于以下发病机制：神经源性学说：中 2 枢神经、外周神经尤其是膀胱传入神经的异常都可以导致 OAB症状；肌源性学说：逼尿肌平滑肌细胞的自发性收缩和肌细胞间冲动传递增强均可以诱发逼尿肌不自主收缩，产生 OAB 症状。（三）药物临床试验疗效评价疗效评价方法包括症状、生命质量及尿动力学检查的评价。1.症状及其相关评价指标由于 OAB 是按照症状定义的，所以症状评价很重要。症状及相关评价指标必须与 OAB 具有高度相关性且其变化对患者非常重要。同时应确认观察症状及症状变化的方法是否合理。（1）评价指标与 OAB 高度相关的症状和评价指标包括：尿急次数、排尿次数、单次排尿量、尿失禁次数和尿失禁量（尿片使用数量）等。根据以上症状，以排尿日记为主，可以结合其他经确证的症状相关评分量表作为综合性观察指标。也可以单独观察其中排尿相关指标。（2）评价方法评价方法主要是排尿日记。排尿日记是指患者在至少 24 小时期间内针对自身的排尿情况进行的记录。记录内容包括排尿次数、排尿时间、单次排尿量、尿失禁次数、尿失禁量、尿片使用情况、尿急次数和水分摄取量等指标。记录排尿日记的天数，应 3 根据其观察对应的症状和患者群体的特点作出恰当的设置。如果仅观察排尿次数应至少记录 3 天，如果还需观察尿失禁次数，则应观察 1 周左右。在临床试验评价中，推荐以排尿日记为基础记录的排尿次数、尿急次数、尿失禁次数或将其同时作为观察指标。2.生命质量的评价OAB 疗效评价包括经过验证的生命质量（Quality of Life，QoL）评价。评价 QoL 时，需要受 试者针对一定期间内的状态自行填写调查问卷。鉴于 QoL 可以反映出包括排尿状态在内的受试者的整体状况，因此，QoL 评价可作为症状评价的补充和再确认方法。3.尿动力学检查的评价尿动力学检查是一种下尿路生理机能检查。尿动力学检查中与 OAB 治疗药物 评价高度相关内容包括尿流率测定、残余尿量测定、膀胱压力测定等。上述尿动力学检查的优势在于，与症状和 QoL 相比，其安慰剂效应小，在短时间内即可观察到变化。其劣势在于，与症状和 QoL 的相关性不确定，且部分属于有创性检查。因此，尿动力学检查可以在临床药理学评价中使用。（1）残余尿量和尿流率测定部分 OAB 治疗药物的药理作用是抑制逼尿肌收缩。可以通过残余尿量测定和尿流率测定计算残余尿量和尿流率的变化， 4 从而推算发现此类药物不良反应（尿潴留等）用量。推荐采用经腹超声波检查进行残余尿测定。（2）膀胱压力测定针对 OAB 实施的膀胱压力测定的主要目的是观察逼尿肌过度活动。观察指标包括逼尿肌不自主收缩的频率和幅值、膀胱顺应性、初始尿意膀胱容量、最大尿意膀胱容量等。其中，最大尿意膀胱容量变化的敏感性较高。如果用药后上述指标发生变化，可推测药物的药理作用。为了保证对膀胱压力测定检查结果解读的客观性和统一性，最好由中心实验室或相当的机构作出集中判断。4.注意事项（1）排尿相关行为受到受试者饮食、社会活动状况、排尿相关环境（例如附近是否有卫生间）等因素影响，无法通过短期（例如数小时）观察而作出评价。因此，应采用一段时间内的评价。（2）症状相关指标的取值应该为一定时期内的平均值，（如1 天、1 周等时间内的平均值），将用药前后的变化值作为疗效指标。数值变化可以通过前后差、前后比、变化率（前后差/前值）等方法计算，分析时应按照指标特征采用相应的统计学分析方法。（3）用药时间应根据该药物的特性决定。（4）由于下尿路存在性别差异，建议设计和分析时将性别作为分层因素。 5 （5）药物对 OAB 的治疗效果是根据症状的变化确定的，而症状的评价是由受试者主观评判的，安慰剂效应较为明显。因此，在确证性临床试验中，评价药物有效性应采用安慰剂或标准对照的双盲试验。此外，在探索性研究中最好也包括安慰剂对照。（6）应遵守药物临床试验的生物统计学指导原则，选择全分析集（FAS）和符合方案集（ PPS）等进行分析，并比较二者结论的一致性。三、临床试验在进行临床试验前，应全面了解拟进行临床试验的OAB药物的药学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/ 药效学等），熟悉其药学特点、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。在开展临床试验前，申请人要紧密结合立题目的，制定详细的临床试验计划和方案，并依据对阶段性研究结果的评估情况及时修订。为保证临床试验结果科学可靠，过程规范，保护受试者权益并保障其安全，在临床试验过程中应严格执行药物临床试验质量管理规范。 6 在临床试验期间应同时参考相关临床指南。（一）临床药理学研究临床药理学研究的早期阶段，包括首次人体试验，通常是以相对限定人数的成年健康志愿者或者患者等为对象，重点确认受试者的安全性和耐受性，同时应进行药代动力学研究、饮食影响研究等；如果条件允许，应一并进行有效成分的药效学特性相关的初步研究，最好加入安慰剂用药组。除健康成年人之外，如有必要，还可将正常老年人作为对象进行研究，或根据试验药物的药代动力学特征，在肝功能损害、肾功能损害等患者中进行研究。此外，为预测药物相互作用，可能需要采用指定药物实施联合疗法进行研究。实施过程中可参考肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则、 肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则和药物相互作用研究指导原则。1.用法和用量需要开展单次给药和多次给药的临床研究。通常，通过单次给药试验确认了安全性和耐受性后再实施多次给药试验。单次给药试验的首剂量通常以两种以上动物种属的非临床试验推算的最大起始剂量为依据，进行选择。其后，在确认安全性和耐受性的同时逐渐增加剂量，直至达到或超过预计的最大临床剂量。 7 多次给药试验的剂量应以单次给药试验的结果和预测临床剂量为基础加以设定。原则上应进行多次给药，直至可推测受试者的血药浓度达到稳态。2.观察和检查指标（1）为评价药物安全性，应实施以下观察和检查指标。主观症状客观观察（体重、血压、脉搏、体温、心电图、视力、眼底等）一般临床实验室检查（血液学检查、血液生化学检查、尿液检查等）其他评价各类试验用药安全性所需的观察和检查项目（2）药代动力学（3）如有必要，应实施无创性尿动力学检查（尿流率测定、残余尿测定等）。3.临床评价（1）安全性评价不良事件是指临床试验受试者接受试验用药物后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或实验室检查异常，但不一定能推论出与试验用药品有明确的因果关系。应将其内容、程度、发生时间/ 缓解时间、试验用药的服药情况、是否采取措施、经过等一一记入病例报告中，同时判断其与试验用药的因果关系。将无法排除其与试验用药之间因果关系的不良事件 8 视为“药物不良反 应 ”处理。如果出现严重的和非预期的不良事件，临床试验责任医师应立即采取最恰当的处理，同时按药物临床试验质量管理规范的要求报告参与药物临床试验的有关各方。如果发现不良事件，应由临床试验责任医师判断中止/继续对该受试者使用试验用药，并记录不良事件的详细内容（症状、发生时间、程度、处理、持续时间、过程、结果）及其与试验用药之间的因果关系。观察严重不良事件或不良反应经过，原则上应持续至症状或临床检查异常变化消退为止。如果发现安全性存在问题，应研究其是否可以通过试验用药的毒性试验或药效药理试验预测。（2）药代动力学等评价通过获得的药代动力学试验数据，评价试验用药的吸收、分布、代谢、排泄特征。根据试验用药的药代动力学及药效学特性，推算合适的用法和用量，进入探索性临床试验。4.采用尿动力学检查进行的临床药理学研究临床药理学研究一般在早期临床试验阶段进行，也可以根据药物研发需要在其他阶段进行。如有必要，可以少数 OAB 患者为对象，通过尿动力学检查探索试验用药的药理学效果，推算安全有效的用量。除了单独试验之外，还可以其他试验的部分患者为对象实施联合试验。 9 （1）试验对象OAB 患者（重大并发症患者和难以评价有效性的患者除外）。（2）试验方法试验药物用药前、用药期间、用药结束后（或中止时）实施尿动力学检查。尿动力学检查的内容应根据试验用药的特性决定。（3）临床评价在整个试验期间，最好由同一位检查者使用同一检查器械对受试者进行检查。通过膀胱压力测定，以不自主收缩的消失或压力降低、膀胱最大容量增加等为目标，确认试验用药的药效，推算有效的临床用量。同时开展安全性评价。另外，通过尿流率测定或残余尿测定可发现过强的药理作用所导致的尿潴留等不良反应，并用于调整用药剂量。（二）探索性临床试验探索性临床试验以 OAB 患者为对象进行探索性研究、概念验证等，推算安全有效的用药剂量，明确临床疗效和不良事件的剂量反应关系，进而确定最佳的确证性临床试验的用法用量和适应证人群。1.试验对象 10 OAB 患者。考虑到该阶段可获取的有效性和安全性用药相关信息极为有限，应排除重大并发症患者。此外，还应排除难以评价有效性的患者。2.试验方法随机分成不同剂量组，进行组间比较试验。此时，最好采用含有安慰剂的至少 3 个剂量组进行双盲试验；必要时，还可增加阳性对照。试验用药的用药期、用法用量是由评价方法和试验用药的性质决定的，应分别按照不同试验用药的特征科学合理设定。一般推荐探索性临床试验的持续时间应足够长，以便于涵盖达到最大效果的时间：对于新化合物，一般研究持续时间为 12 周；当已有同类别药物达到最大疗效所需时间的信息时，如果提供了充分的依据，可以采用较短的研究时间。在试验药物用药前、用药期间和用药结束后（或中止时）实施一般临床实验室检查（血液学检查、血液生化学检查、尿液检查等）。如有必要，应根据试验用药的特性实施心电图检查。如果在试验药物用药期间实施心电图检查，应同时考虑试验用药的特性和受试者的负担，设定最佳间隔期。此外，根据试验用药的特性，有时需要在用药结束后一段时期内继续观察。3.临床评价 11 （1）有效性评价确定主要评价指标（排尿次数、尿失禁次数、尿急次数等）。同时观察次要评价指标。（2）安全性评价参考临床药理学研究结果，并遵照相关指导原则。（3）其他评价如有必要，应进行稀疏点血样采集，测量药物浓度，进行群体药代动力学或群体药代动力学/药效学研究。（三）确证性临床试验确证性临床试验采用已完成的临床试验中设定的推荐剂量，与对照药比较，确证试验用药对 OAB 的有效性和安全性。1.试验对象OAB 患者。最好避免选择重大并发症患者，同时根据试验用药的特性加以判断，对药物有效